過繼性 T 細(xì)胞療法（ Adoptive T cell therapy, ACT ）作為腫瘤免疫治療的重要策略，已在血液腫瘤中取得顯著臨床成效。然而，其在實(shí)體瘤中的療效仍面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn) 。一方面， 腫瘤細(xì)胞通過上調(diào) BCL-2 、 MCL-1 等抗凋亡 家族 蛋白獲得凋亡抵抗，使浸潤至腫瘤部位的 過繼性 T 細(xì)胞難以有效 殺傷 靶細(xì)胞；同時(shí) ， 實(shí)體瘤免疫抑制微環(huán)境進(jìn)一步 制約 T 細(xì)胞 浸潤與 功能 持久性 。 因此，亟需開發(fā)協(xié)同增效過繼性 T 細(xì)胞療法的聯(lián)合治療策略。 近年來，通過調(diào)控腫瘤細(xì)胞內(nèi)在線粒體凋亡通路以增敏免疫殺傷，已成為突破上述瓶頸的新興策略。

近日，浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 金勇豐 團(tuán)隊(duì) 在Cell Reports Medicine雜志在線發(fā)表題為mRNA lipid nanoparticle-mediated mitochondrial apoptosis augments adoptive T cell immunotherapy的研究論文。 該研究開發(fā)了一種基于 mRNA/LNP 的線粒體凋亡啟動(dòng)策略，通過編碼促凋亡 BH3 結(jié)構(gòu)域協(xié)同增效過繼性 T 細(xì)胞療法，為實(shí)體瘤免疫治療提供了全新思路。

理性設(shè)計(jì)：從“釋放剎車”到“施加加速”

研究團(tuán)隊(duì)首先對(duì) mRNA 分子進(jìn)行理性設(shè)計(jì)。不同于傳統(tǒng) BH3 模擬物僅能靶向單一抗凋亡蛋白（釋放剎車），本研究選取僅 BH3 結(jié)構(gòu)域蛋白家族中的直接激 活劑作為編碼序列 ， 不僅可廣譜抑制多個(gè)抗凋亡蛋白，更能直接激活效應(yīng)蛋白（施加加速），從機(jī)制上規(guī)避單一靶點(diǎn)抑制導(dǎo)致的耐藥問題。為進(jìn)一步增強(qiáng) BH3 結(jié)構(gòu)域的穩(wěn)定性與靶向結(jié)合能力，團(tuán)隊(duì)將其與 Stefin A 四聯(lián)體適配體支架融合，通過構(gòu)象約束使其以最優(yōu)取向與胞內(nèi)靶蛋白互作。 經(jīng)系統(tǒng)篩選， mPuma@NPs 與 mBim@NPs 制劑在多種腫瘤細(xì)胞中展現(xiàn)出最強(qiáng)的促凋亡效力，且對(duì)非癌細(xì)胞具有選擇性殺傷優(yōu)勢(shì)，為后續(xù)聯(lián)合治療研究奠定基礎(chǔ) 。

體內(nèi)外 協(xié)同療效 ： 從 凋亡增敏 到 緩解 T 細(xì)胞功能衰竭

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步在體內(nèi)外系統(tǒng)評(píng)估了 mBH3@NPs 制劑與過繼性 T 細(xì)胞的協(xié)同效應(yīng)。 體外研究表明， mBH3@NPs 通過激活內(nèi)源性線粒體凋亡途徑有效觸發(fā)腫瘤細(xì)胞程序性死亡，進(jìn)而促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟與抗原交叉提呈。 mBH3@NPs 預(yù)處理通過雙重機(jī)制協(xié)同增 效 過繼性 T 細(xì)胞：一方面降低腫瘤細(xì)胞凋亡閾值，使其對(duì) T 細(xì)胞殺傷更 為 敏感；另一方面 有效 改善 T 細(xì)胞代謝狀態(tài)，緩解功能耗竭 ， 并促進(jìn)其向記憶表型分化（圖2）。 進(jìn)一步地，研究團(tuán)隊(duì) 在多種實(shí)體瘤模型中 驗(yàn)證 了 mBH3@NPs 與過繼性 T 細(xì)胞療法序貫聯(lián)用展現(xiàn)出卓越的協(xié)同抗腫瘤效果，顯著抑制腫瘤生長并延長小鼠生存期。流式分析表明，聯(lián)合治療 賦予 內(nèi)源性 T 細(xì)胞即時(shí)殺傷功能 ， 同時(shí)促進(jìn)過繼性 T 細(xì)胞向中樞記憶表型轉(zhuǎn)化，為其長期存續(xù)與記憶潛能維持提供有利的微環(huán)境支持 。

單細(xì)胞圖譜解碼 T 細(xì)胞命運(yùn)重塑

為 深入 揭示聯(lián)合療法的免疫 調(diào)控 機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)借助單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序與 TCR 測(cè)序技術(shù)系統(tǒng) 描繪了 聯(lián)合治療對(duì)腫瘤浸潤 T 細(xì)胞亞群的 重塑圖譜 。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療促進(jìn) 腫瘤內(nèi) CD8? T 細(xì)胞向記憶樣表型轉(zhuǎn)化，顯著減輕抗原反應(yīng)性亞群的克隆優(yōu)勢(shì)，拓寬抗腫瘤 T 細(xì)胞庫的克隆廣度與功能異質(zhì)性。其中 mBim@NPs 聯(lián)合方案在逆轉(zhuǎn)終末耗竭與異常增殖的同時(shí)，顯著擴(kuò)增了組織駐留記憶 T 細(xì)胞與先天樣細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞等具有長效抗腫瘤潛力的功能亞群。 TCR 多樣性分析進(jìn)一步證實(shí)，聯(lián)合治療使 T 細(xì)胞受體 庫分布更均衡，為建立持久、廣譜的抗腫瘤免疫應(yīng)答奠定基礎(chǔ) 。

綜上所述， 該研究開發(fā)一種基于 mRNA /LNP 的聯(lián)合治療策略 ， 從細(xì)胞死亡、微環(huán)境重塑及 T 細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控等多個(gè)層面系統(tǒng)闡明了 利用 mRNA/LNP 平臺(tái)啟動(dòng)線粒體凋亡以協(xié)同增效過繼性 T 細(xì)胞療法的 機(jī)制，為突破實(shí)體瘤免疫治療瓶頸提供了新策略與實(shí)驗(yàn)依據(jù)，也為臨床轉(zhuǎn)化奠定了重要基礎(chǔ)。

浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士研究生傅佳燕為論文第一作者 ， 博士 研究 生 劉曜奇、巴德年醫(yī)學(xué)試驗(yàn)班本科生鐘振鈺 等 參與該項(xiàng)研究工作 。 浙大生命科學(xué)學(xué)院金勇豐教授為論文的通訊作者，浙大良渚實(shí)驗(yàn)室毛圓輝研究 員 為共同通訊作者。 浙大 藥 學(xué)院 王金強(qiáng)研究員 和 醫(yī)學(xué)院潘榮清研究員 為該研究提供了重要指導(dǎo)和幫助 。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2026.102706

制版人：十一

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