近日，南京醫(yī)科大學附屬明基醫(yī)院/南京大學醫(yī)學院附屬金陵醫(yī)院研究團隊合作共同在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“Mechanism of Gzma-mediated GEF-H1 activation in intestinal epithelial cells leading to intestinal barrier dysfunction in sepsis”，本研究通過體外共培養(yǎng)實驗研究了由活化免疫細胞釋放的 Gzma 對上皮結(jié)構(gòu)和功能的影響。這些實驗評估了關鍵的緊密連接蛋白、（TEER）和細胞間通透性。采用 GEF-H1 基因敲除小鼠和 GEF-H1 激活劑普林布林來評估 GEF-H1 的生理作用。突變分析揭示了 Gzma 激活 GEF-H1 的機制。高通量篩選鑒定出一種 GEF-H1 調(diào)節(jié)劑，并在膿毒癥小鼠中驗證了其有效性。在膿毒癥期間，Gzma 的表達顯著升高，并與疾病嚴重程度相關。免疫細胞分泌的 Gzma 通過下調(diào)緊密連接蛋白、增加通透性和降低 TEER 來損害上皮屏障。Gzma 通過去磷酸化 Ser886 激活 GEF-H1，觸發(fā) RhoA/ROCK 通路，隨后磷酸化 MLC2、LIMK 和絲切蛋白，從而驅(qū)動細胞骨架重塑。GEF-H1 基因敲除小鼠表現(xiàn)出腸道損傷減輕、存活率提高和屏障功能完整；相反，GEF-H1 激活則加重了腸道損傷。高通量篩選發(fā)現(xiàn)伊波霉素 A 是一種強效的 GEF-H1 調(diào)節(jié)劑，通過抑制 GEF-H1/RhoA 通路可恢復腸屏障完整性并提高小鼠膿毒癥的存活率。

膿毒癥致腸損傷：高發(fā)、預后差，亟待闡明分子機制

01

膿毒癥是全球重大的公共衛(wèi)生緊急事件，據(jù)估計，全球每年有 4890 萬例病例，1100 萬人因此死亡，占全球所有死亡人數(shù)的 19.7%。膿毒癥被 Sepsis-3 共識定義為感染引發(fā)的異常免疫反應導致的危及生命的器官衰竭。膿毒癥常進展為多器官功能障礙綜合征（MODS），膿毒癥所致腸損傷（SII）是一種常見且預后不良的并發(fā)癥。在 62%至 85%的危重癥膿毒癥患者中會出現(xiàn) SII，其嚴重程度與免疫功能障礙和死亡率升高密切相關，這凸顯了闡明其分子機制以開發(fā)針對性治療手段的必要性。

研究結(jié)果

02

結(jié)果表明，伊波霉素A處理顯著增加了腸道上皮細胞中關鍵緊密連接和黏附連接蛋白的表達水平。功能分析顯示，伊波霉素A處理顯著增強了（TEER），并降低了FITC葡聚糖的通透性，從而證實上皮屏障功能有顯著改善。此外，免疫熒光染色顯示，伊波霉素A促進了ZO-1和E-鈣黏蛋白的連續(xù)分布和膜定位完整性。

從機制上講，WB結(jié)果表明，Epothilone A給藥顯著抑制了RhoA/ROCK信號通路中關鍵下游信號分子（包括RhoA、LIMK、MLC2和Cofilin）的磷酸化，提示其可能通過調(diào)節(jié)該通路來減輕膿毒癥誘導的上皮屏障功能障礙。

綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明，Epothilone A能有效減輕多器官損傷，顯著改善腸道屏障功能，并提高膿毒癥模型（包括體內(nèi)和體外模型）的存活率。該化合物的保護作用可能源于其抑制Gzma/GEF-H1/RhoA/ROCK信號級聯(lián)的能力，同時促進緊密連接蛋白和細胞黏附分子的恢復。綜合這些研究結(jié)果表明，伊波霉素A有望成為膿毒癥治療的有前景候選藥物，特別是在上皮屏障完整性受損的情況下。

伊波霉素 A 通過抑制 GEF-H1 活性減輕膿毒癥所致的腸屏障損傷

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70651

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