撰文 |章臺柳

嗜堿性粒細胞-嗜酸性粒細胞-肥大細胞（BEMs）是 2 型免疫應答的關鍵效應細胞，其起源于骨髓，在屏障組織中發(fā)揮檢測和抵御寄生蟲的作用。 2 型免疫失調(diào)通常與過敏性炎癥相關，而肥大細胞或嗜酸性粒細胞的過度增殖，以及產(chǎn)生抗菌蛋白的毒性與炎癥特性，可引發(fā)嚴重的病理損傷。因此，闡明 2 型髓系細胞的發(fā)育通路與分子機制，對于理解 2 型炎癥的調(diào)控規(guī)律、開發(fā)靶向策略以糾正髓系細胞生成失衡至關重要。

在蠕蟲感染與過敏性炎癥發(fā)生時，TSLP、IL-25、IL -33 等警報素從受損細胞中釋放，誘導并增強2型免疫細胞的招募與擴增。盡管2型炎癥信號對骨髓中駐留的嗜堿性粒細胞或嗜酸性粒細胞祖細胞的直接作用已被充分證實，但這類信號是否通過促進細胞向BEM譜系定向分化，從而啟動2型髓系造血，仍尚不清楚。

近期研究表明，在小鼠和人類中，BEMs的分化通路與中性粒細胞、單核細胞的生成通路相互獨立。在該通路中，首個發(fā)生髓系定向分化的步驟，是從早期髓系-巨核細胞-紅系祖細胞（EMPPs）生成 BEM 祖細胞（ BEMPs ）； BEMPs 除了可分化為 BEMs 外，還可通過巨核細胞-紅系前體細胞（preMegEs）生成紅細胞與血小板。已有研究證實， GATA2 在 BEMs 的譜系特化中發(fā)揮核心作用。然而， Gata2 同時也是巨核細胞與紅系譜系發(fā)育的關鍵調(diào)控因子，且在 BEMP 與 preMegEs 中表達水平相近。此外， FOG1 （一種被證實可與 GATA1 的鋅指結(jié)構 1 （ ZnF1 ）相互作用的 GATA 輔因子），是胚胎期與成體巨核細胞 - 紅系譜系發(fā)育的必需分子；異位表達 FOG1 可同時阻斷嗜酸性粒細胞與肥大細胞的分化。這一結(jié)果提示：相較于GATA2的表達水平，GATA2的互作分子在BEMP與preMegE的譜系命運選擇中發(fā)揮更關鍵的作用。但目前，能夠促進BEM譜系定向分化的GATA2輔因子仍未被鑒定。

近 日 ，來自 牛津大學的 Claus Nerlov 團隊 在 Nature 雜 志上發(fā)表文章 A mechanism to initiate emergency type 2 myelopoiesis ，報道多形螺旋線蟲（ Heligmosomoides polygyrus ）感染可誘導EMPPs向髓系命運定向分化，同時以抑制紅細胞生成為代價。 H. polygyrus 感染后，警報素IL-33在骨髓中蓄積，促使EMPPs上調(diào)GATA輔因子LMO4的表達，進而優(yōu)先向髓系細胞分化。LMO4可通過與GATA2相互作用，置換FOG1輔因子，并將GATA因子的結(jié)合位點從巨核細胞-紅系特異性染色質(zhì)重定位至嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞與肥大細胞（BEM）特異性染色質(zhì)，從而足以誘導EMPPs向髓系命運分化。相應地，攜帶選擇性破壞LMO4-GATA2相互作用的GATA2突變體小鼠，出現(xiàn)GATA因子向BEM染色質(zhì)的招募缺陷、髓系譜系定向分化障礙、嗜堿性粒細胞與嗜酸性粒細胞生成減少，以及寄生蟲免疫控制能力受損。

研究人員首先探究蠕蟲感染對2型髓系造血的影響，發(fā)現(xiàn) H. polygyrus 感染小鼠導致骨髓中嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞數(shù)量升高，同時紅細胞比例顯著降低。同時， BEM 祖細胞（ BEMP ）比例升高，而巨核細胞 - 紅系前體細胞（ preMegE ）比例下降，該現(xiàn)象存在于 Lin?Sca-1?Kit? （ LK ）祖細胞群中，提示髓系輸出增加由 EMPP （早期髓系 - 巨核細胞 - 紅系祖細胞）的譜系偏向改變所啟動。通過集落形成能力和RNA - seq分析進一步證實， H. polygyrus 感染在骨髓中營造了炎癥微環(huán)境，在寡潛能髓系-紅系祖細胞中誘導了分子與功能層面的髓系分化偏向。警報素在寄生蟲誘導的組織損傷后迅速釋放，研究顯示直接使用警報素IL -33 可在分子與功能層面誘導EMPPs的髓系分化偏向，其效應與 H. polygyrus 感染一致。

為明確驅(qū)動髓系分化偏向的潛在分子機制，對 H. polygyrus 感染或IL-33處理后的EMPPs進行差異轉(zhuǎn)錄因子表達分析，并鑒定出在兩種處理中均上調(diào)、且在BEMPs中高表達、在preMegEs中低表達的轉(zhuǎn)錄因子。其中 Lmo 4 值得注意，其是一種GATA 2 輔因子，在嗜堿性粒細胞與嗜酸性粒細胞中高表達，提示其在這些譜系的分化中可能發(fā)揮作用。在BEMPs與EMPPs中LMO4蛋白水平均上調(diào)。通過慢病毒載體在EMPPs和Kit + 中過表達 Lmo 4 ，導致髓系克隆頻率升高，紅系-巨核系（Ery - Meg）克隆頻率相應降低。且在preMegEs中 Lmo4 的異位過表達可誘導髓系潛能。機制研究顯示，EMPPs中Lmo 4 的上調(diào)依賴IL -33- NF- κB 信號軸。此外，利用NSGW 41 小鼠移植人CD 34+ 細胞來探索該機制在人類中的保守性。IL -33 處理上調(diào) hEMPs 中 LMO4 表達，并擴增 hBEMP 群。相應地， IL-33 處理的人 CD31? common myeloid progenitors （ C MPs ）生成更多髓系限制性集落。即 IL-33-LMO4 軸是進化上保守的 2 型髓系造血調(diào)控通路。

ATAC - seq分析顯示，LMO 4 過表達導致EMPPs中GATA基序的結(jié)合水平整體下降。但BEMP染色質(zhì)區(qū)域的GATA基序結(jié)合水平升高，而preMegE染色質(zhì)區(qū)域的GATA結(jié)合水平降低。這提示LMO 4 可將GATA因子重定位至EMPPs中的BEMP特異性染色質(zhì)區(qū)域，且該過程不伴隨任何 Gata 1 與 Gata 2 mRNA水平的改變。利用ChIP - seq分析GATA 2 的染色質(zhì)分布，證實 Lmo 4 過表達可誘導GATA 2 發(fā)生大規(guī)模染色質(zhì)重定位。進一步探究顯示，LMO 4 與GATA 2 的結(jié)合與FOG 1 與GATA 2 的結(jié)合是相互排斥的，即LMO 4 結(jié)合GATA 2 時會置換FOG 1 。GATA 2 （G 320 D）突變體保留與LMO 2 核FOG 1 的結(jié)合能力，失去了與LMO 4 的結(jié)合。對 Gata2?/? 小鼠骨髓的分析顯示，與野生型對照相比， Gata2?/? 小鼠的嗜酸性粒細胞與嗜堿性粒細胞數(shù)量顯著降低，同時 BEMPs 頻率下降、 preMegEs 頻率升高。感染 H. polygyrus 后， Gata2?/? 小鼠小腸內(nèi)成蟲數(shù)量與蟲卵負荷顯著增加，這表明 GATA2-LMO4 的相互作用是寄生蟲免疫控制所必需的。即這些數(shù)據(jù)證實了LMO4的譜系調(diào)控特性：在GATA2-LMO4相互作用缺失時，EMPPs中GATA因子向BEMP特異性染色質(zhì)的招募選擇性下降，導致BEMP譜系定向分化受阻、后續(xù)髓系分化障礙，最終抗寄生蟲免疫嚴重受損。

總的來說，研究揭示了蠕蟲感染誘導2型免疫應答會引發(fā)EMPPs的髓系分化偏向，并鑒定出LMO4是受IL-33調(diào)控的2型髓系造血核心調(diào)控因子，并闡明了轉(zhuǎn)錄因子重定位是譜系定向分化的全新機制。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10256-6

制版人： 十一

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