撰文丨郭雪梅

從博士生到博士生導(dǎo)師，上海市第六人民醫(yī)院鄔靜瑩去年完成了這一跨越。

去年7月，國際頂刊Science以封面推薦形式在線發(fā)表一項重磅成果，首次證實傳統(tǒng)造血干細(xì)胞移植可通過替換致病小膠質(zhì)細(xì)胞，阻斷致死性罕見病ALSP（成人起病的腦白質(zhì)病伴軸索球樣變和色素膠質(zhì)細(xì)胞）的病程進(jìn)展。

這是全球首個經(jīng)機制與臨床雙重驗證的治療方案，或?qū)⒏膶慉LSP的治療格局。

論文的第一作者，正是年僅28歲的博士生鄔靜瑩。短短半年后，她破格晉升為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)博士生導(dǎo)師（學(xué)術(shù)型），成為上海六院院史上最年輕的博導(dǎo)。

光環(huán)背后，是她在罕見病ALSP這條“冷門賽道”上長達(dá)7年的深耕。

在接受“醫(yī)學(xué)界”專訪時，鄔靜瑩說：“當(dāng)初選擇這個方向時，我并未預(yù)想過會收獲今天的成績，我的研究始終圍繞臨床、服務(wù)臨床，從臨床問題出發(fā)、解決臨床問題，這是我最核心的理念?！?/p>

圖：上海六院神經(jīng)內(nèi)科、遺傳與罕見病科醫(yī)生鄔靜瑩

登頂國際頂刊 ，

為致命罕見病找到“唯一解藥”

鄔靜瑩以第一作者身份發(fā)表在Science的研究成果，是針對ALSP這一罕見病展開。

ALSP，是一種由CSF1R基因突變引發(fā)的常染色體顯性遺傳神經(jīng)退行性疾病，發(fā)病率低于百萬分之一，全球已知患者僅數(shù)百例。

該病患者多在40歲左右發(fā)病，認(rèn)知、運動、語言能力迅速衰退，平均生存期僅3—6.8年。此前全球無有效治療手段，患者只能靠對癥藥物緩解癥狀。

因其早期癥狀與帕金森病、腦小血管病、多發(fā)性硬化等常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病相似，ALSP在臨床上常被誤診，患者平均需輾轉(zhuǎn)3一5年才能確診。

上海六院神經(jīng)內(nèi)科、遺傳與罕見病科主任曹立教授團隊長期關(guān)注ALSP的臨床與轉(zhuǎn)化研究。去年7月，在導(dǎo)師曹立教授與復(fù)旦大學(xué)彭勃教授、饒艷霞教授共同指導(dǎo)下，鄔靜瑩作為第一作者完成這項研究，徹底改寫了ALSP的治療格局。

圖：研究截圖

該研究在國際上實現(xiàn)三大核心突破：

首次構(gòu)建I792T、E631K兩種高度模擬人類ALSP病理的小鼠模型，解決領(lǐng)域長期缺乏可靠動物模型的核心瓶頸；

首次證實傳統(tǒng)造血干細(xì)胞移植無需額外藥物輔助，即可高效替換致病小膠質(zhì)細(xì)胞，修復(fù)髓鞘、保護軸突、恢復(fù)神經(jīng)功能；

首次在8例患者中完成2年規(guī)范隨訪，證明治療可穩(wěn)定腦部結(jié)構(gòu)、提升腦代謝、阻斷病情進(jìn)展，部分患者功能顯著改善。

美國國家醫(yī)學(xué)院院士Jonathan Kipnis在同期評述中寫道：“本研究作者通過以野生型骨髓來源的細(xì)胞替換攜帶CSF1R突變的小膠質(zhì)細(xì)胞，成功在ALSP的小鼠模型和人類患者中阻止了疾病進(jìn)展，彰顯了小膠質(zhì)細(xì)胞替換療法的治療前景?！?/p>

“這是一場持久戰(zhàn)?！被仡櫻芯繗v程，鄔靜瑩如此形容。從2018年底到2025年，這7年時間，鄔靜瑩一直跟隨導(dǎo)師曹立教授在這個“冷門絕癥”領(lǐng)域深耕，期間碰到不少挑戰(zhàn)和困難。

例如，團隊最初沿用國際通用的CSF1R雜合缺失小鼠模型，但該模型與患者病理特征不符，研究一度陷入困境，直到團隊基于全球患者突變譜成功構(gòu)建I792T和E631K兩種新模型，才為機制研究奠定基礎(chǔ)。

更大的挑戰(zhàn)來自審稿環(huán)節(jié)。鄔靜瑩告訴“醫(yī)學(xué)界”，投稿Science首輪意見反饋時，多位審稿人提出尖銳質(zhì)疑：動物實驗雖證實小膠質(zhì)細(xì)胞替換效應(yīng)，但患者層面缺乏“替換”發(fā)生的直接證據(jù)。

而對患者開展腦組織活檢，無論從倫理還是臨床角度均難以實現(xiàn)，研究一度陷入僵局。

“我們幾乎翻遍了近五年相關(guān)文獻(xiàn)，終于在2021年一篇國際文獻(xiàn)中找到突破口?！编w靜瑩回憶，團隊最終確定采用18F-FDG PET無創(chuàng)監(jiān)測腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞活性與數(shù)量，先在小鼠上完成驗證，再用于移植患者，以無創(chuàng)影像證據(jù)回應(yīng)了核心質(zhì)疑。

圖：小膠質(zhì)細(xì)胞替代有效阻止小鼠和人類個體ALSP的進(jìn)展

研究在Science發(fā)表后，也讓傳統(tǒng)造血干細(xì)胞移植治療ALSP從個案走向了機制明確、可復(fù)制、可推廣的標(biāo)準(zhǔn)治療路徑。

截至2025年底，在曹立主任帶領(lǐng)下，團隊已完成30余例ALSP患者造血干細(xì)胞移植，最長隨訪超7年，患者病情持續(xù)穩(wěn)定，部分人回歸正常工作生活。

今年1月，這項突破性研究更是入選中國神經(jīng)科學(xué)學(xué)會發(fā)布的2025年度“中國神經(jīng)科學(xué)十大重大進(jìn)展”。

不后悔選擇“冷門賽道”

鄔靜瑩1996年出生，2014年考入上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，并在此完成本碩博全程學(xué)習(xí)。

她坦言，自己與神經(jīng)內(nèi)科的結(jié)緣，源于兩段深刻的經(jīng)歷：一是家人因帕金森病離世，讓她深感神經(jīng)領(lǐng)域有太多關(guān)乎衰老與尊嚴(yán)的未解之謎；二是大學(xué)期間神經(jīng)解剖課上，老師徒手繪制腦區(qū)結(jié)構(gòu)圖、用推理式定位講解疾病，讓她被這門如同探案般的學(xué)科深深吸引。

2019年，她通過推免加入上海六院曹立教授團隊，開始碩士研究生階段的學(xué)習(xí)。彼時，曹立教授團隊已在國內(nèi)率先開展ALSP的臨床診療工作，但基礎(chǔ)研究仍是短板。

起初，鄔靜瑩也希望深耕阿爾茨海默病、帕金森病等熱門方向，這些領(lǐng)域不僅患者基數(shù)大、論文產(chǎn)出快，職業(yè)路徑也更清晰。

而ALSP患者稀少、機制不明、幾乎無文獻(xiàn)可循，是神經(jīng)科“無人問津”的冷門領(lǐng)域。

轉(zhuǎn)變發(fā)生在一次門診中。入學(xué)不久，她跟隨曹立主任門診接診了一對前來求醫(yī)的ALSP雙胞胎姐妹，她們也是2018年國內(nèi)首批接受造血干細(xì)胞移植的ALSP患者。

鄔靜瑩介紹，這對雙胞胎患者發(fā)病后認(rèn)知快速下降、行走困難，生活無法自理。當(dāng)時全世界僅有一例患者因誤診誤打誤撞做了移植后病情穩(wěn)定，提示移植可能有效，除此之外無藥可治。

鄔靜瑩至今記得那種直面患者困境的無力感?！安苤魅胃嬖V我，如果我們不做，這些患者就真的沒有活路。每多救一個，就是挽救一個家庭?！边@句話，成為她深耕ALSP的初心。

作為團隊核心成員之一，鄔靜瑩主動承擔(dān)起臨床隊列建設(shè)與患者隨訪等核心工作。自2018年起，曹立教授帶領(lǐng)團隊開始建立中國ALSP協(xié)作組，聯(lián)合全國各地醫(yī)院構(gòu)建轉(zhuǎn)診網(wǎng)絡(luò)。

基于對患者數(shù)據(jù)的長期跟蹤和整理分析，2024年，團隊將中國ALSP患者獨特的臨床特征發(fā)表于神經(jīng)學(xué)核心期刊《Movement Disorders》，這也是當(dāng)時已知全球最大的ALSP隊列，鄔靜瑩正是這篇論文的共同第一作者。

圖：研究截圖

但醫(yī)學(xué)界有關(guān)ALSP的機制研究始終缺少，鄔靜瑩與團隊雖持續(xù)攻關(guān)，卻始終難以取得關(guān)鍵突破。

直到2020年，鄔靜瑩參加了在重慶舉辦的中國神經(jīng)科學(xué)學(xué)會神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分會的學(xué)術(shù)年會，她在會場聆聽了復(fù)旦大學(xué)彭勃教授關(guān)于“基于調(diào)控CSF1R受體的小膠質(zhì)細(xì)胞替換策略”的報告。

“ALSP正是CSF1R突變導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞缺陷?！彪m然鄔靜瑩當(dāng)時還是碩士生，但她敏銳意識到，彭勃教授的策略或許能解釋干細(xì)胞移植治療ALSP有效的機制。

會后，她主動找到彭勃教授，詳細(xì)向?qū)Ψ浇榻B了ALSP這個疾病及團隊研究進(jìn)展。后在曹立教授的支持下，兩個團隊開啟了臨床與基礎(chǔ)研究的深度合作，為Science的成果奠定了關(guān)鍵基礎(chǔ)。

“我從不覺得自己在做‘冷門研究’?！编w靜瑩說，“對一個家庭而言，罕見病就是百分之百的災(zāi)難。我們能多走一步，就可能多一個人活下去?！?/p>

破格晉升，成為醫(yī)院最年輕博導(dǎo)

2025年底，鄔靜瑩破格晉升為上海交通大學(xué)博士生導(dǎo)師，成為上海六院院史上最年輕的博導(dǎo)。

“破格”指的是任職年限的突破。通常情況下，晉升博導(dǎo)需要滿足一定的任職年限與職稱要求，而鄔靜瑩以博士應(yīng)屆畢業(yè)生身份，憑借Science論文的第一作者成果，通過答辯評審，直接獲得博導(dǎo)資格。

“我當(dāng)時非常高興，這是一個很重要的認(rèn)可，”她坦言，“但也是一個巨大的挑戰(zhàn)，是對我的督促，要求我能夠很快從一個學(xué)生的身份，轉(zhuǎn)換到一個導(dǎo)師、甚至是一個團隊領(lǐng)導(dǎo)者的身份。這方面我很缺乏經(jīng)驗，覺得很有挑戰(zhàn)性?！?/p>

不過，招生工作尚待時日?！耙瘁t(yī)院和學(xué)校的條件，要有自己的課題和經(jīng)費支持，讓學(xué)生有課題可做、有經(jīng)費可用?！编w靜瑩估計，可能2027年或2028年才能開始招收博士生。

圖：在學(xué)術(shù)會議上分享的鄔靜瑩

盡管身份變化，鄔靜瑩如今的日常卻未改變太多，她仍在繼續(xù)自己的學(xué)習(xí)和研究。

鄔靜瑩告訴“醫(yī)學(xué)界”，在科研方面，在去年Science論文發(fā)表之后，她仍在跟進(jìn)ALSP大隊列治療的臨床評估與隨訪，進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，希望未來能在曹立教授帶領(lǐng)下推出ALSP治療的中國專家共識或指南。

同時，團隊也在探索新的治療方式?！耙浦矊颊哂幸欢ㄒ?，那些找不到供體或不符合條件的患者還需要關(guān)注，”她說，“我們也在尋找新的生物標(biāo)志物，幫助更早階段診斷患者。治療永遠(yuǎn)是早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，有助于患者后期保持較好的自理能力?！?/p>

面向更長遠(yuǎn)的未來，鄔靜瑩表示將延續(xù)博士課題，繼續(xù)圍繞神經(jīng)遺傳罕見病及小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)疾病的診斷和治療展開。

“現(xiàn)在小膠質(zhì)細(xì)胞替換治療方案還存在一些缺陷?！彼f，希望未來可以改進(jìn)療法，并嘗試找到其他靶向小膠質(zhì)細(xì)胞的治療方法，為不同分型患者提供更多選擇。

在臨床方面，她目前是上海六院的住院醫(yī)師，正處于住培第一年，每天還會負(fù)責(zé)查房、寫病歷、跟進(jìn)患者病情等工作，與所有剛畢業(yè)的醫(yī)學(xué)生并無差別。

“相比科研，我更希望自己是一名臨床醫(yī)生?！编w靜瑩說。在她看來，科研是為解決臨床問題，從臨床出發(fā)、回歸臨床，才是根本。

做研究的最終目的，始終是治病救人。

本文來源：醫(yī)學(xué)界

責(zé)任編輯：老豆芽

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