撰文 | 阿童木

T 細(xì)胞的激活、擴(kuò)增與效應(yīng)功能依賴于與之匹配的代謝重編程。除葡萄糖和脂質(zhì)外，氨基酸供給同樣是決定 CD4? T 細(xì)胞命運的重要因素【1】。必需氨基酸完全依賴外源攝取，而部分非必需氨基酸在快速增殖過程中也轉(zhuǎn)變?yōu)椤皸l件性必需”，一旦供給不足，將直接限制 T 細(xì)胞的擴(kuò)增能力與免疫功能【2】。盡管既往研究已表明谷氨酰胺、亮氨酸和精氨酸等在T細(xì)胞分化中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但不同T細(xì)胞亞群是否依賴相同的氨基酸獲取路徑，以及這一依賴是否受到組織微環(huán)境調(diào)控，仍缺乏系統(tǒng)認(rèn)識。

氨基酸進(jìn)入細(xì)胞主要依賴 SLC 家族轉(zhuǎn)運體。該家族成員眾多、底物重疊，既提供了潛在的功能冗余，也為不同細(xì)胞狀態(tài)下的代謝調(diào)控創(chuàng)造了空間【3】。在 CD4? T 細(xì)胞中， SLC1A5 有助于維持胞內(nèi)谷氨酰胺池，而 SLC7A5 與 SLC3A2 形成復(fù)合體，利用谷氨酰胺交換亮氨酸等大中性氨基酸，共同支撐 mTORC1 和 MYC 驅(qū)動的代謝重編程與效應(yīng)分化【4】。然而， T 細(xì)胞對氨基酸轉(zhuǎn)運體的依賴并非固定模式，不同亞群在不同組織環(huán)境中如何選擇代謝入口，仍有待解析?？紤]到各組織中營養(yǎng)可及性與氧化還原狀態(tài)差異顯著，特定轉(zhuǎn)運體很可能在特定炎癥環(huán)境中承擔(dān)非冗余功能。

近日，范德堡大學(xué) Jeffrey C. Rathmell 實驗室等在 Cell Metabolism 雜志發(fā)表了題為 Tissue and CD4 T cell subset dependence on the amino acid transporter SLC38A1 的研究文章，系統(tǒng)解析了CD4? T 細(xì)胞對氨基酸轉(zhuǎn)運的依賴性 。作者結(jié)合體內(nèi)外 CRISPR 篩選， 鑒定出谷氨酰胺轉(zhuǎn)運蛋白 SLC38A1 在 Th1 細(xì)胞中的關(guān)鍵作用，而在 Th17 細(xì)胞中并非必需 。 SLC38A1 缺失降低細(xì)胞內(nèi)谷氨酰胺水平，抑制 mTORC1 信號、糖代謝及己糖胺通路，從而限制細(xì)胞增殖能力。更重要的是，這種依賴具有明顯的組織特異性，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸道炎癥中尤為突出，而在肺部炎癥環(huán)境中則不顯著，提示免疫代謝調(diào)控同時具有細(xì)胞類型與空間環(huán)境雙重維度。

RNA 測序結(jié)果顯示， CD4? T 細(xì)胞在受體刺激后迅速上調(diào)多種氨基酸轉(zhuǎn)運體，其中谷氨酰胺相關(guān)轉(zhuǎn)運體（ Slc1a5 、 Slc38a1 、 Slc38a2 ）尤為顯著。通過體外 CRISPR 篩選進(jìn)一步驗證T細(xì)胞對氨基酸轉(zhuǎn)運的功能需求后，作者發(fā)現(xiàn)靶向 SLC7A5 以及多種中性和陽離子氨基酸轉(zhuǎn)運體的 gRNA 顯著耗竭，提示 氨基酸攝取對 T 細(xì)胞擴(kuò)增至關(guān)重要 。RNA-seq與CRISPR篩選結(jié)果相互印證， 提示谷氨酰胺相關(guān)SLC在T細(xì)胞中作用關(guān)鍵，且不同亞群的依賴模式并不完全相同 。

通過單一氨基酸缺乏的培養(yǎng)體系，作者系統(tǒng)評估了 CD4? T 細(xì)胞對不同氨基酸的需求。除所有必需氨基酸外，部分條件性必需氨基酸（如精氨酸和谷氨酰胺）的缺乏同樣顯著抑制 T 細(xì)胞的激活與增殖，而多種非必需氨基酸的影響相對有限。在不同亞群中，這種依賴呈現(xiàn)差異： 谷氨酰胺缺乏普遍降低各類 T 細(xì)胞的增殖能力 ，但僅影響 Th1 和 Th17 細(xì)胞的存活及 mTORC1 活性，對 Treg 細(xì)胞的存活及 FoxP3 表達(dá)影響有限，表明 不同CD4 + T細(xì)胞亞群對谷氨酰胺的依賴存在差異 。

為了進(jìn)一步解析這一差異，作者在體內(nèi)炎癥模型中進(jìn)行了CRISPR篩選。在EAE神經(jīng)炎癥模型中（該模型常用于模擬多發(fā)性硬化），Th1與Th17細(xì)胞共享部分代謝需求，如核苷酸合成相關(guān)通路，但也存在顯著分化：Slc38a1和Gfpt1主要在Th1細(xì)胞中發(fā)揮作用，而Gclc則偏向Th17細(xì)胞。相比之下，在肺部炎癥模型中，Slc38a1和Slc38a2對Th1和Th17細(xì)胞均非必需。這一結(jié)果提示， 氨基酸轉(zhuǎn)運依賴并非細(xì)胞固有屬性，而是在特定組織環(huán)境中被塑造 。蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示，SLC1A5、SLC38A1和SLC38A2在不同人T細(xì)胞亞群、發(fā)育階段和炎癥疾病中表達(dá)模式各異，且SLC38A1的上調(diào)具有組織依賴性。這些結(jié)果表明， 盡管多個SLC具有重疊的底物特異性，但其差異性表達(dá)和組織特異性調(diào)控可能賦予它們選擇性的非冗余功能 。

接下來作者通過遺傳敲除驗證了CRISPR篩選結(jié)果，發(fā)現(xiàn)SLC38A1缺失顯著抑制Th1細(xì)胞擴(kuò)增，對Treg細(xì)胞影響較輕，而對Th17細(xì)胞幾乎無影響，這與其在Th17細(xì)胞中較低的基礎(chǔ)表達(dá)水平一致。機(jī)制上，SLC38A1缺失導(dǎo)致Th1細(xì)胞對谷氨酰胺的利用受限，而相關(guān)缺陷并不能通過補(bǔ)充丙氨酸挽救，提示其核心問題主要在于谷氨酰胺攝取而非丙氨酸供應(yīng)。單獨缺失SLC38A1對谷氨酰胺攝取影響有限，但與SLC1A5抑制協(xié)同時作用顯著增強(qiáng)，提示不同轉(zhuǎn)運體之間存在功能協(xié)同。值得注意的是，SLC38A1缺失并未顯著影響T-bet表達(dá)或IFNγ產(chǎn)生，說明 SLC38A1對Th1細(xì)胞的主要影響在于擴(kuò)增與代謝適應(yīng)，對譜系特征和效應(yīng)程序的直接影響相對有限 。

轉(zhuǎn)錄組與代謝組分析揭示了這一表型的代謝基礎(chǔ)。在Th1細(xì)胞中，SLC38A1缺失導(dǎo)致葡萄糖轉(zhuǎn)運及糖代謝通路下調(diào)，同時引發(fā)谷氨酰胺、丙酮酸和天冬氨酸水平下降，而檸檬酸等TCA循環(huán)中間產(chǎn)物積累。相應(yīng)地，糖酵解、丙酮酸代謝、己糖胺生物合成及谷胱甘肽代謝等通路受到顯著影響。相比之下，Th17細(xì)胞中除Slc38a1本身外幾乎未觀察到系統(tǒng)性代謝變化，提示其可能通過替代性轉(zhuǎn)運或其他代謝來源維持谷氨酰胺穩(wěn)態(tài)。

代謝通量分析發(fā)現(xiàn)，SLC38A1缺失顯著降低Th1細(xì)胞的基礎(chǔ)糖酵解水平，并削弱其對外源谷氨酰胺的代謝響應(yīng)。在正常情況下，補(bǔ)充谷氨酰胺可促進(jìn)氧化代謝并抑制糖酵解，而這一代謝可塑性在 SLC38A1 缺失細(xì)胞中明顯受限，說明 SLC38A1 在維持谷氨酰胺驅(qū)動的代謝重編程中具有關(guān)鍵作用 。

進(jìn)一步機(jī)制研究顯示，SLC38A1缺失并未顯著增加細(xì)胞死亡，而是主要降低細(xì)胞增殖能力，同時伴隨蛋白合成下降及mTORC1活性減弱。補(bǔ)充還原型谷胱甘肽、N-乙酰葡糖胺或丙酮酸鈉可部分恢復(fù)mTORC1信號，而核苷酸前體或α-酮戊二酸則無顯著作用。此外，SLC38A1缺失導(dǎo)致線粒體活性氧升高，可被谷胱甘肽逆轉(zhuǎn)。這些結(jié)果表明， SLC38A1通過調(diào)控己糖胺通路、氧化還原平衡及丙酮酸代謝，協(xié)同維持mTORC1信號與細(xì)胞增殖 。

在體內(nèi)炎癥性腸病模型中，結(jié)腸組織呈現(xiàn)低葡萄糖、強(qiáng)氧化壓力的代謝環(huán)境，SLC38A1缺失顯著延緩疾病進(jìn)展，并使Th1細(xì)胞在體內(nèi)競爭中處于劣勢，伴隨mTORC1信號下降及效應(yīng)功能減弱。然而，該缺失并未完全阻斷疾病發(fā)生，提示其他轉(zhuǎn)運體可能提供部分補(bǔ)償。在急性免疫模型中也觀察到類似結(jié)果，SLC38A1缺失的Th1細(xì)胞頻率和增殖率降低，效應(yīng)功能受損。此外，SLC38A1缺失的細(xì)胞中SLC38A2表達(dá)代償性升高，可能部分彌補(bǔ)了谷氨酰胺轉(zhuǎn)運的缺陷。

藥理學(xué)實驗進(jìn)一步驗證了SLC38轉(zhuǎn)運體抑制對不同T細(xì)胞亞群的選擇性依賴。SLC38抑制劑MeAIB在體外抑制所有T細(xì)胞亞群的增殖，但選擇性降低Th1細(xì)胞存活并增加其線粒體活性氧。在體內(nèi)，MeAIB對Th17介導(dǎo)的氣道炎癥影響有限，卻顯著延緩Th1驅(qū)動的EAE發(fā)病，并減少致病性T細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的浸潤，而不改變最終疾病嚴(yán)重程度。這一結(jié)果進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)， T細(xì)胞的代謝需求具有亞群和組織微環(huán)境特異性，SLC38A1選擇性地參與Th1細(xì)胞在特定炎癥環(huán)境中的擴(kuò)增及病灶積聚過程 。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn) T細(xì)胞的代謝需求并非統(tǒng)一程序，而是在細(xì)胞類型與組織環(huán)境的交匯處被動態(tài)塑造 。 SLC38A1并非普遍必需的氨基酸轉(zhuǎn)運體，而是在特定炎癥環(huán)境中選擇性支撐Th1細(xì)胞擴(kuò)增與代謝適應(yīng)。免疫代謝的調(diào)控由此呈現(xiàn)出明顯的空間邏輯：代謝通路的使用并不僅取決于細(xì)胞內(nèi)程序，也取決于其所處的組織生態(tài)位。這一發(fā)現(xiàn)為靶向特定免疫亞群的代謝干預(yù)提供了新的思路 。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.02.016

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

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