撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

過繼自然殺傷（NK）細(xì)胞療法，是癌癥免疫治療領(lǐng)域中迅速發(fā)展的前沿方向。與 T 細(xì)胞不同，NK 細(xì)胞通過整合來自表面受體的激活和抑制信號來介導(dǎo)腫瘤識別和細(xì)胞毒性作用，其功能獨立于抗原呈遞和主要組織相容性復(fù)合體（MHC）的表達。

盡管 NK 細(xì)胞療法在急性髓系白血病等血液系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床試驗中已顯示出令人鼓舞的結(jié)果，但其對占據(jù)癌癥絕大多數(shù)的實體瘤的療效仍有限。這一不足主要歸因于實體瘤腫瘤微環(huán)境（TME）中多種免疫逃逸機制，尤其是腫瘤細(xì)胞中上調(diào)的 NK 細(xì)胞抑制性配體和豐富的免疫抑制性細(xì)胞因子。

2026 年 4 月 9 日，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院李明強研究員、陶玉研究員、張琪教授及北京化工大學(xué)梁瑞政教授作為共同通訊作者，在 Cell 子刊Cell Biomaterials上發(fā)表了題為：Fusogenic liposome-engineered natural killer cells for solid tumor therapy 的研究論文。

該研究利用融合性脂質(zhì)體（Flip）在一步內(nèi)同時改造 NK 細(xì)胞的表面和細(xì)胞質(zhì)，F(xiàn)lip 將 苯硼酸（PBA）遞送至 NK 細(xì)胞表面（掩蔽腫瘤唾液酸，恢復(fù) NK 細(xì)胞的識別和細(xì)胞毒作用），同時將 galunisertib 遞送至 NK 細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中（阻斷 TGF-β 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，在腫瘤中保持 NK 細(xì)胞活化狀態(tài)），在臨床前模型中，這種多功能的工程化 NK 細(xì)胞不僅更有效地消除了實體瘤，還促進了適應(yīng)性 T 細(xì)胞反應(yīng)，表明其具有更廣泛的免疫激活作用。這項研究為用于實體瘤和其他復(fù)雜疾病微環(huán)境的下一代過繼細(xì)胞免疫療法指明了方向。

過繼自然殺傷（NK）細(xì)胞療法常常受到實體瘤腫瘤微環(huán)境（TME）中的多種免疫抵抗機制的阻礙，因此，需要開發(fā)多功能的 NK 細(xì)胞。

在這項最新研究中，研究團隊提出一種融合性脂質(zhì)體（Fusogenic Liposome，F(xiàn)lip）工程化的自然殺傷（Flip/NK）細(xì)胞，以應(yīng)對這些實體瘤中的免疫抑制性微環(huán)境的挑戰(zhàn)。

通過與自然殺傷（NK）細(xì)胞膜融合，F(xiàn)lip 將轉(zhuǎn)化生長因子 β 受體 I（TGF-βRI）抑制劑 galunisertib（GST）遞送至 NK 細(xì)胞質(zhì)中，同時將苯硼酸（PBA）修飾的脂質(zhì)錨定在 NK 細(xì)胞表面。進入細(xì)胞質(zhì)中的 GST 能夠有效抑制細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）信號通路，從而增強自然殺傷（NK）細(xì)胞對腫瘤微環(huán)境中 TGF-β 誘導(dǎo)的免疫抑制的抵抗能力。與此同時，在表面結(jié)合的 PBA 靶向腫瘤相關(guān)唾液酸，增強 NK 細(xì)胞的識別能力，并減輕抑制信號。

當(dāng)回輸?shù)叫∈篌w內(nèi)時，F(xiàn)lip/NK 細(xì)胞能夠有效抑制 SNU449、HepG2-Luc 和 4T1-Luc 腫瘤的生長，甚至激活 T 細(xì)胞免疫，產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效果。

總的來說，該研究開發(fā)的“Flip/NK”策略為個性化和多功能 NK 細(xì)胞工程以增強針對實體瘤的過繼細(xì)胞免疫療法提供了有前景的新方法。

此外，F(xiàn)lip 方法具有模塊化特性，可通過不同的靶向配體或有效載荷進行定制，以匹配患者的腫瘤特征，這為個性化和多重細(xì)胞療法提供了一種新策略。通過克服多個免疫抑制障礙，這項工作為實體瘤及其他復(fù)雜疾病微環(huán)境的下一代過繼細(xì)胞免疫療法指明了方向。

該研究的亮點：

• 融合性脂質(zhì)體（Flip）可在一步內(nèi)同時改造 NK 細(xì)胞的表面和細(xì)胞質(zhì)；

• Flip 將 PBA 遞送至 NK 細(xì)胞表面，并將 galunisertib 遞送至其細(xì)胞質(zhì)中；

• 表面修飾的 PBA 掩蔽了腫瘤唾液酸，恢復(fù) NK 細(xì)胞的識別和細(xì)胞毒作用；

• 細(xì)胞質(zhì)中的 galunisertib 可阻斷 TGF-β 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而在腫瘤中保持 NK 細(xì)胞活化狀態(tài)。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-biomaterials/fulltext/S3050-5623(26)00104-2