文 | 氨基觀察

默沙東一項(xiàng)秘密項(xiàng)目被意外公開。

Oncology Pipeline的一篇報(bào)道指出，默沙東在TROP2賽道并不只有SAC-TMT（MK-2870），還存在一條未充分披露的管線—MK-6837。該線索來自以色列臨床試驗(yàn)注冊(cè)系統(tǒng)的條目細(xì)節(jié)，該注冊(cè)內(nèi)容提示MK-6837為一款TROP2 ADC資產(chǎn)。

盡管公司方面并未對(duì)此作出回應(yīng)，但已經(jīng)確認(rèn)該藥的作用機(jī)制。

無論是出于擴(kuò)大應(yīng)用場(chǎng)景還是規(guī)避交易條款的目的，MK-6837一直都沒有被暴露任何信息，但依然無法回避默沙東藏了一手的事實(shí)。

雙重押注

盡管公司并未公開結(jié)構(gòu)，但通過在WIPO專利數(shù)據(jù)庫檢索”TROP2 & MERCK”，或許能夠揭開MK-6837（WO2024226388）的真面目。

從專利信息推斷，該藥為一款包含PNU-159682（PNU）衍生物的TROP2 ADC。

PUN是一種高活性的蒽環(huán)類藥物代謝產(chǎn)物，屬于強(qiáng)效DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II（Topo II）抑制劑。其細(xì)胞毒活性較經(jīng)典Topo II抑制劑阿霉素提升約三個(gè)數(shù)量級(jí)，相較其母體奈莫柔比星也顯著增強(qiáng)。而SAC-TMT的載荷KL610023則是貝洛替康衍生物，屬于Topo I抑制劑。

Topo I抑制劑與Topo II抑制劑均是DNA損傷機(jī)制，但形式不同。Topo I抑制劑誘導(dǎo)單鏈斷裂，而Topo II抑制劑直接介導(dǎo)DNA雙鏈切割，造成更強(qiáng)殺傷和更廣細(xì)胞周期覆蓋。當(dāng)然代價(jià)同樣明顯。以Topo II為載荷的ADC毒性明顯，常伴隨骨髓抑制、心臟毒性等風(fēng)險(xiǎn)。

但其在Topo I耐藥背景或DNA損傷修復(fù)缺陷腫瘤中，具備潛在價(jià)值。圍繞這一邏輯再看MK-6837的臨床設(shè)計(jì)確實(shí)如此，適應(yīng)癥為單藥以及聯(lián)合K藥治療對(duì)常規(guī)治療無效的晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者。

從臨床推進(jìn)節(jié)奏來看，clinical數(shù)據(jù)顯示，MK-6837的臨床研究該開始于2024年7月，目前已完成全部168名患者入組。然而一直沒有預(yù)測(cè)判定該藥是TROP2 ADC機(jī)制，一方面是默沙東的隱蔽工作做的很好，另一方面也是默沙東對(duì)SAC-TMT的“全力押注”。

公司官網(wǎng)顯示，默沙東已經(jīng)開展了SAC-TMT針對(duì)包括非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、宮頸癌、膀胱癌在內(nèi)，涉及一線到后線的共17項(xiàng)臨床，計(jì)劃招募超過15000名患者。無論是投入力度還是戰(zhàn)略優(yōu)先級(jí)，SAC-TMT都是默沙東重點(diǎn)關(guān)注的管線。

綜合臨床設(shè)計(jì)和專利來看，MK-6837通過載荷差異，補(bǔ)充SAC-TMT場(chǎng)景。

全面布局

事實(shí)上，保留機(jī)制相同或同靶點(diǎn)管線的內(nèi)部競(jìng)爭(zhēng)，是MNC常規(guī)操作。

如強(qiáng)生的JNJ-9543744是一款抗EGFR×cMET的ADC，目前正開展針對(duì)非小細(xì)胞肺癌等實(shí)體瘤的1期臨床，而唯一一款獲批的同靶點(diǎn)雙抗藥物Rybrevant也歸屬于強(qiáng)生。

近期強(qiáng)生表示將在AACR大會(huì)上公布其結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和臨床前結(jié)果，但事實(shí)上公布同樣是“被迫的”，其分子信息來源于一家參與臨床試驗(yàn)的研發(fā)中心。與默沙東一樣，強(qiáng)生選擇了保密。

但并不是所有MNC都隱藏自己的想法，以Pfizer為例，其在減重賽道的布局同樣是內(nèi)部競(jìng)爭(zhēng)，但思路已經(jīng)很清晰：與中國(guó)企業(yè)合作引入ecnoglutide，快速切入中國(guó)區(qū)域市場(chǎng)，后續(xù)還有通過收購布局如MET-097i等資產(chǎn)，提升未來競(jìng)爭(zhēng)力。

當(dāng)然，競(jìng)爭(zhēng)的前提是商業(yè)可驗(yàn)證。近期諾華與Synnovation就一款PI3Kα抑制劑SNV4818達(dá)成合作，此前已擁有首款獲批治療乳腺癌的PI3Kα抑制劑Piqray，此次交易的目的是對(duì)乳腺癌市場(chǎng)的奪權(quán)。

而在BCMA靶點(diǎn)上，BMS完成了多重布局。除一款已上市的CAR-T療法Abecma，近期管線增加了一款BCMAxGPRC5D CAR-T療法，同樣是針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤治療。

雖然不知道默沙東最終的考量，但有趣的是，其在推進(jìn)SAC-TMT曾表示，“這種廣泛的布局反映了我們的信念， ADC有望成為默沙東K藥專利懸崖后的核心‘主力產(chǎn)品?！?/p>

如今隨著MK-6837顯現(xiàn)，這一表述出現(xiàn)了新的解讀：所謂“主力產(chǎn)品”，可能并非單一分子，而是同一靶點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)。