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司美替尼除了抗腫瘤，還能改善矮?。窟@例患兒的治療給出了答案。

1型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）是一種常染色體顯性遺傳病，發(fā)病率約為1/3000。該病由NF1基因突變所致，臨床主要表現(xiàn)為牛奶咖啡斑、神經(jīng)纖維瘤、膠質(zhì)瘤等。約30~60%的患者可發(fā)生叢狀神經(jīng)纖維瘤（PNF），當(dāng)PNF壓迫錐體時(shí)，可引起脊柱不穩(wěn)定和繼發(fā)性脊柱側(cè)彎[1]。此外，身材矮小亦是NF1患者的臨床特征，約1/3患者的身高低于遺傳靶身高[2]。

近年來，MEK抑制劑司美替尼在NF1-PNF治療中展現(xiàn)出良好療效，已被獲批用于伴有癥狀、無法手術(shù)的患者。除抗腫瘤效應(yīng)外，MEK抑制劑對(duì)NF1患兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響亦值得關(guān)注。本文報(bào)道一例NF1合并多部位PNF及脊柱側(cè)彎的患兒，在司美替尼治療過程中不僅腫瘤得到有效控制，同時(shí)出現(xiàn)追趕性生長(zhǎng)，以期為臨床診療提供參考[3]。

病例報(bào)告

患者男，8歲。

主訴：發(fā)現(xiàn)全身皮疹8年，脊柱側(cè)彎8月余。

現(xiàn)病史：患兒自出生后起，腰背部、腹部、臀部即可見散在分布的牛奶咖啡斑，隨著年齡增長(zhǎng)斑塊范圍逐漸擴(kuò)大，顏色加深。入院前8個(gè)月（即2023年10月），出現(xiàn)明顯的脊柱側(cè)彎，未行干預(yù)。

既往史及個(gè)人史：足月順產(chǎn)出，新生兒期有黃疸，接受藍(lán)光治療。平素體健。

家族史：父母非近親結(jié)婚，均體健，家族中否認(rèn)有相似疾病病史。

查體：身高127cm（-1SD~P50），體重25kg（-2SD~-1SD），發(fā)育偏矮小。全身可見散在牛奶咖啡斑，胸腹部見兩處大小約6.0cm×10.0cm不規(guī)則牛奶咖啡斑，右側(cè)臀部?jī)?nèi)上方見一稍突出皮面，質(zhì)軟，大小約4.0cm×6.0cm咖啡色包塊。脊柱向右側(cè)彎。

輔助檢查

• 實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、甲狀腺功能、肝腎功能、心肌酶、電解質(zhì)、免疫五項(xiàng)、腫瘤標(biāo)記物、25羥基維生素D、生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)等結(jié)果均未見異常。

• 心臟相關(guān)檢查：心臟彩色多普勒超聲未見明顯異常。常規(guī)心電圖檢查正常。

• 頭部和脊髓磁共振平掃+增強(qiáng)：1、結(jié)合臨床，考慮T2-3、T5-10左側(cè)附件、L5/S1右側(cè)椎間孔叢狀神經(jīng)纖維瘤，累及T6-8椎體、左側(cè)第5-10肋骨；L5/S1右側(cè)椎間孔啞鈴形神經(jīng)纖維瘤不除外，建議治療后復(fù)查；2、脊柱側(cè)彎，胸段硬膜囊局部不均勻稍膨大；3、后顱窩池蛛網(wǎng)膜下腔局部增寬；4、右臀部皮下異常信號(hào)，叢狀神經(jīng)纖維瘤？血管瘤？

• 全脊柱正側(cè)位：脊柱輕度側(cè)彎。

• 全腹磁共振：未見實(shí)質(zhì)臟器異常；脊柱旁及椎間孔區(qū)域叢狀神經(jīng)纖維瘤表現(xiàn)同上。

• 基因報(bào)告：檢測(cè)到NF1基因存在1個(gè)雜合變異，c.7524T＞G（p.Tyr2508Ter）。

診斷：1型神經(jīng)纖維瘤?。粎矤钌窠?jīng)纖維瘤；脊柱側(cè)彎。

治療與隨訪

經(jīng)過廣州市婦女兒童醫(yī)療中心柳州醫(yī)院兒童神經(jīng)?？贫鄬W(xué)科會(huì)診后患兒開始口服司美替尼（25mg/m2 bid）治療。11個(gè)月后隨訪患者瘤體大小得到有效控制，部分瘤體較前顯著縮小，牛奶咖啡斑范圍較前變小、顏色變淡。

圖1 脊髓磁共振平掃+增強(qiáng)

1A治療前；2B治療后7個(gè)月；3C治療后11個(gè)月

治療期間患兒出現(xiàn)身高與體重的快速增長(zhǎng)。治療6個(gè)月時(shí)，身高增長(zhǎng)至133cm（P50），體重增至34kg（P50～+1SD）；治療11個(gè)月時(shí)，身高達(dá)137cm（P50～+1SD），體重達(dá)35kg（P50～+1SD）。與治療前相比，治療11個(gè)月內(nèi)身高累計(jì)增長(zhǎng)10cm，體重累計(jì)增加10kg。

圖2 治療前后患兒體重身高變化

病例討論

NF1基因突變導(dǎo)致神經(jīng)纖維蛋白功能喪失，受其負(fù)調(diào)控的RAS信號(hào)失去抑制，導(dǎo)致MAPK信號(hào)通路激活。該信號(hào)通路的異常激活與腫瘤微環(huán)境等機(jī)制促使NF1腫瘤發(fā)生，同時(shí)影響多系統(tǒng)發(fā)育[4]。本例患兒臨床表現(xiàn)典型，基因檢測(cè)證實(shí)NF1基因變異，影像學(xué)提示多部位PNF，符合NF1-PNF診斷標(biāo)準(zhǔn)。

司美替尼作為一種MEK抑制劑，通過阻斷RAS/MAPK通路下游信號(hào)傳導(dǎo)，在NF1-PNF中顯示出抗腫瘤活性。SPRINT系列研究證實(shí)，司美替尼可使PNF體積縮小，并改善患兒疼痛、功能障礙及生活質(zhì)量[5]。本例患兒經(jīng)11個(gè)月治療后，影像學(xué)示瘤體明顯縮小，牛奶咖啡斑范圍減少、顏色變淡，脊柱側(cè)彎未見進(jìn)展，進(jìn)一步驗(yàn)證了司美替尼在真實(shí)世界中的有效性。

本例患兒治療前生長(zhǎng)發(fā)育水平處于同齡人群偏矮小范圍，符合NF1合并身材矮小的臨床特征。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，約13%～33%的NF1患兒存在身材矮小[6]，其機(jī)制復(fù)雜，主要包括RAS通路過度活化對(duì)生長(zhǎng)板軟骨細(xì)胞增殖的抑制作用，以及下丘腦-垂體-生長(zhǎng)激素軸功能異常等[7]。一項(xiàng)回顧性研究對(duì)62例經(jīng)基因確診的NF1患者進(jìn)行分析顯示，內(nèi)分泌相關(guān)疾病的總患病率為19.4%，其中身材矮小最為常見，占8.06%，散發(fā)性突變（58.3%）占比較高，且大多數(shù)攜帶致病性變異[7]。本例患兒為8歲男性，與該研究中短身材的人群特征一致，且其治療前生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)正常，提示矮小可能更多與RAS通路異常有關(guān)，而非經(jīng)典生長(zhǎng)激素缺乏。

在司美替尼治療期間，本例患兒出現(xiàn)追趕性生長(zhǎng)，提示MEK抑制可能通過調(diào)控RAS/MAPK通路，解除對(duì)骨骼生長(zhǎng)的抑制，從而促進(jìn)NF1患兒的線性生長(zhǎng)。與重組人生長(zhǎng)激素（rhGH）治療不同，司美替尼靶向細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，理論上不直接激活生長(zhǎng)激素受體，但其對(duì)全身性信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)可能間接改善生長(zhǎng)軸功能，且避免了rhGH在NF1患者中潛在的腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)[8]。

韓國(guó)Ⅱ期研究為此現(xiàn)象提供了支持，對(duì)于入組時(shí)處于青春期前的患者，與入組前相比，其身高標(biāo)準(zhǔn)差評(píng)分在整個(gè)司美替尼治療期間逐漸增加，生長(zhǎng)速度從（5.8±1.3）cm/年顯著加快至（8.2±1.5）cm/年（P<0.05）[9]。本例患兒的臨床經(jīng)過與上述研究結(jié)果相呼應(yīng)，進(jìn)一步提示MEK抑制劑在抗腫瘤的同時(shí)可能為合并矮小的NF1患兒帶來改善生長(zhǎng)的附加獲益。

專家總結(jié)

本例8歲NF1合并多部位PNF及脊柱側(cè)彎患兒在接受司美替尼治療11個(gè)月后，不僅腫瘤得到有效控制，同時(shí)出現(xiàn)了追趕性生長(zhǎng)。這一臨床現(xiàn)象具有重要啟示：MEK抑制劑通過阻斷RAS/MAPK通路過度活化，在抑制腫瘤的同時(shí)，可能解除該通路對(duì)骨骼生長(zhǎng)的抑制，從而直接促進(jìn)線性生長(zhǎng)。本病例與韓國(guó)Ⅱ期研究結(jié)果相互印證，表明司美替尼在NF1患兒中除抗腫瘤，改善癥狀外，還具有改善生長(zhǎng)發(fā)育的潛在獲益，值得臨床進(jìn)一步關(guān)注。

專家簡(jiǎn)介

黃曉利 教授

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心柳州醫(yī)院

• 博士、主任醫(yī)師

• 兒童神經(jīng)?？浦魅渭娼虒W(xué)科副科長(zhǎng)，兒科研究所副所長(zhǎng)（兼）
  

• 美國(guó)麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院訪問學(xué)者
  

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)循證循證醫(yī)學(xué)專委會(huì)兒科循證學(xué)組委員
  

• 中國(guó)抗癲癇協(xié)會(huì)青年委員會(huì)委員
  

• 中國(guó)抗癲癇協(xié)會(huì)生酮專業(yè)委員會(huì)委員
  

• 中國(guó)罕見病聯(lián)盟神經(jīng)纖維瘤病專業(yè)委員會(huì)委員
  

• 福棠兒童神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)委員會(huì)委員
  

• 廣西婦幼保健協(xié)會(huì)兒童神經(jīng)分會(huì)副主任委員
  

• 廣西醫(yī)師協(xié)會(huì)兒科分會(huì)委員
  

• 廣西醫(yī)學(xué)會(huì)罕見病分會(huì)委會(huì)
  

• 廣西醫(yī)師協(xié)會(huì)醫(yī)學(xué)模擬教育分會(huì)常務(wù)委員
  

• 柳州市醫(yī)學(xué)會(huì)罕見病分會(huì)主任委員
  

• 柳州市預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫疾病防治專業(yè)委員會(huì)副主任委員
  

• 柳州市預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)疑難罕見病專業(yè)委員會(huì)副主任委員
  

• 擅長(zhǎng)神經(jīng)系統(tǒng)感染、癲癇、急/慢性肢體運(yùn)動(dòng)障礙、神經(jīng)免疫病、神經(jīng)遺傳病、發(fā)育障礙、抽動(dòng)障礙等的診治。

專家簡(jiǎn)介

蘇浩 教授

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心柳州醫(yī)院

住院醫(yī)師，2018年畢業(yè)于廣西醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，畢業(yè)后從事兒童神經(jīng)?？贫嗄?，擅長(zhǎng)兒童神經(jīng)?？瞥Ｒ娂膊≡\治，并掌握長(zhǎng)兒童神經(jīng)電生理及無創(chuàng)顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)等檢查。

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