撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

T 細(xì)胞靶向策略，例如靶向 CTLA4 和 PD-1/PD-L1 的免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法，以及 TCR-T 或 CAR-T 細(xì)胞療法，已經(jīng)徹底改變了免疫治療格局。然而，只有 15%-35% 的實(shí)體瘤患者能從這些免疫療法中獲益，大多數(shù)患者要么無響應(yīng)，要么在短暫的初始響應(yīng)后迅速產(chǎn)生耐藥性。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）能夠通過吞噬作用和分泌細(xì)胞毒性細(xì)胞因子直接清除癌細(xì)胞，同時(shí)通過呈遞抗原以增強(qiáng)適應(yīng)性免疫。此外，它們還能夠浸潤致密的腫瘤基質(zhì)，并且對腫瘤內(nèi)的低氧和酸性環(huán)境具有更強(qiáng)的耐受性，這使得 TAM 成為抗腫瘤免疫治療的新興候選者。

2026 年 4 月 27 日，重慶醫(yī)科大學(xué)校長張澤民院士、北京大學(xué)朱琳楠副研究員作為共同通訊作者，在Immunity期刊發(fā)表了題為：An SPP1-SOCS1 pathway constrains interferon responses in tumor-associated macrophages and shapes an immunosuppressive tumor microenvironment 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，SPP1-SOCS1 通路限制了腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）中的干擾素反應(yīng)，并塑造免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。靶向抑制 SPP1 能夠增強(qiáng)對免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）治療的響應(yīng)。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）能夠抑制抗腫瘤免疫，并降低對免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）治療的響應(yīng)

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)旨在探索 TAM 的功能程序如何導(dǎo)致 ICB 治療無應(yīng)答。通過整合 12 種癌癥類型的公共單細(xì)胞 RNA 測序（scRNA-seq）數(shù)據(jù)集，研究團(tuán)隊(duì)鑒定出SPP1+TAM是一個(gè)具有免疫抑制特征的、富集于腫瘤內(nèi)的巨噬細(xì)胞亞群。

在多種癌癥類型的 ICB 治療無應(yīng)答者中，其 TAM 均表現(xiàn)出更高的 SPP1 表達(dá)水平。在小鼠模型中，巨噬細(xì)胞特異性敲除 Spp1 能夠抑制腫瘤生長并延長生存期，這與腫瘤微環(huán)境的重塑相關(guān)，具體表現(xiàn)為調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）頻率降低，IFN-γ+ CD4+ T細(xì)胞和 GZMB+ CD8+ T細(xì)胞增加，以及免疫細(xì)胞和惡性細(xì)胞中干擾素刺激基因（ISG）表達(dá)上調(diào)。

從機(jī)制上來，細(xì)胞內(nèi)的 SPP1 與 TRIM21 相互作用，限制了 SOCS1 的泛素化，從而穩(wěn)定了 SOCS1 介導(dǎo)的負(fù)反饋，削弱了 TAM 中 IFN-γ-STAT1-ISG 信號通路。與此一致，靶向 SPP1 在體內(nèi)增強(qiáng)了抗 PD-L1 療法的治療效果。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• SPP1+ 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在腫瘤組織中富集，并與免疫治療耐藥性相關(guān)；

• 巨噬細(xì)胞中胞內(nèi) SPP1 負(fù)向調(diào)控 TAM 中的 IFN-γ-STAT1-ISG 通路；

• 細(xì)胞內(nèi)的 SPP1 通過與 TRIM21 競爭性結(jié)合來降低 SOCS1 的泛素化；

• 巨噬細(xì)胞中 SPP1 的缺失會(huì)促進(jìn)炎癥并增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）響應(yīng)。

這些發(fā)現(xiàn)表明，通過靶向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）的SPP1-IFN-γ信號軸來重塑腫瘤微環(huán)境，為增強(qiáng)癌癥患者對免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）治療的響應(yīng)提供了一條潛在途徑。

論文鏈接：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(26)00141-X