不久前，國家衛(wèi)生健康委等6個部門聯(lián)合制定了《第二批罕見病目錄》，新收錄了86種罕見病。加上2018年第一批收錄的121種罕見病，目前，我國共有207種罕見病納入目錄。

近幾年，罕見病這個詞越來越頻繁地出現(xiàn)在大家的視野中，比如新聞里父親為兒子的復(fù)雜疾病研發(fā)“自制藥”，再到這兩年醫(yī)保的價格談判熱搜，大多數(shù)都與罕見病藥物有關(guān)。

2021年在網(wǎng)絡(luò)被人所知的“藥神父親”，在2022年6月已經(jīng)帶兒子注射了基因治療藥物，也是全國第一例進(jìn)行基因治療的Menkes病患者 | 圖源見水印

這兩年的醫(yī)保價格談判總是熱搜頭條，而其中每年都會有罕見病相關(guān)的藥物被納入國家醫(yī)保藥品目錄 | 圖源：央視新聞

因此，不少人對罕見病這個既熟悉又陌生的概念，多少都有這樣的印象：罕見病好像不是那么“罕見”，得了罕見病好像很難治，研究罕見病的專家好像沒有那么多……

但這些粗淺的印象，并不足以描述罕見病的全貌。

罕見病是什么??？真的“罕見”嗎？

其實不同國家對罕見病的定義各不相同，比如美國一般定義為國內(nèi)患病人數(shù)低于20萬人的疾?。创蠹s1/1500），歐洲則是患病率低于1/2000。

根據(jù)中國《中國罕見病定義研究報告2021》，我國對罕見病的定義是：“新生兒發(fā)病率小于1/萬、患病率小于1/萬、患病人數(shù)小于14萬的疾病劃入罕見病”，要求更多，設(shè)置條件更嚴(yán)格，主要原因還是中國人口基數(shù)較大，要是定義太寬松，會讓藥物研發(fā)和醫(yī)保的壓力太大。

以歐洲為例，不同國家對罕見病的定義也有所不同，往往需要根據(jù)人口、藥物研發(fā)等等因素來考慮（單位為每100000人） | 圖源：Chung C C Y, et al. 2022.

你可能會好奇：既然患病率都是千分之一或萬分之一級別，為什么還說可能因為劃定太寬松，給醫(yī)療體系帶來壓力呢？那是因為，罕見病這個概念，其實是上千種病的集合，或者說統(tǒng)稱。

據(jù)不完全統(tǒng)計，現(xiàn)在已知的罕見病的種數(shù)大約在6000-8000這個數(shù)字，雖然患病率不會全部都是1/2000，但是這個數(shù)字還是很嚇人的——針對3585種罕見病發(fā)病率的統(tǒng)計估算，全世界大約有2.63-4.46億人患有各種各樣的罕見病。

這也是為什么，雖然叫罕見病，但是這個群體一點(diǎn)也不“罕見”。

得了罕見病，意味著什么？

得了這種患病概率千分之一的罕見病，意味著什么？會成為眾星捧月般的，受大家悉心關(guān)照的稀有對象嗎？

至少在目前，絕大多數(shù)罕見病患者都沒有這么幸運(yùn)。

首先，你得確診自己是什么疾病。

但是實際上，因為醫(yī)療資源有限，醫(yī)學(xué)知識不夠完善等原因，罕見病的診斷是很難的。全世界大約有一半的罕見病患者至今都不知道自己得了什么病，而剩下的一半里，還要面臨診斷延誤、診斷錯誤、沒有治療方案、無人護(hù)理等問題。

這意味著什么？假如有一名歐洲的罕見病患者小A，突然疾病發(fā)作了，到了醫(yī)院小A有25%的可能性，要五年之后才知道自己得了什么病；有40%的情況是，不同的醫(yī)生會給小A下不同的診斷，給倒騰不同的治療方案，而這些治療方案大多因為誤診對小A沒什么幫助。

但這一波操作下，小A可能已經(jīng)為了治病砸了不少錢了。

歐洲罕見病從診斷到治療的“層層篩選”

而在中國，更加緊張的醫(yī)療資源使這些比例只會更高。

假設(shè)小A很幸運(yùn)，在短短一年內(nèi)就得到了準(zhǔn)確的診斷，這時醫(yī)生翻起了長長的罕見病目錄，很遺憾地告訴小A：你得的病，無藥可醫(yī)。因為現(xiàn)在超過90%的罕見病都沒有很好的治療方法。

這也是開頭提到兩年前，那位父親只能自己開發(fā)藥物的治療兒子的原因。

于是小A就會陷入長期的入院或者藥物治療，不僅只能勉強(qiáng)維持生命，而且還要一輩子承擔(dān)天價的醫(yī)療費(fèi)用——比如囊性纖維化患者一輩子就需要大約28-190萬歐元的醫(yī)療費(fèi)用。

再假設(shè)，小A超級無敵幸運(yùn)，不僅快速確診還發(fā)現(xiàn)這個罕見病有非常有效的孤兒藥（罕見病又叫“孤兒病”，因為患者的罕見，宛若“孤兒”），結(jié)果ta一看藥價，可能會驚掉下巴：據(jù)報告，每位患者平均使用的罕見病藥物價格是其他疾病價格的4.8倍。

可以做一個“簡單數(shù)學(xué)題”：2014年中國一個新藥的開發(fā)需要大約12億美元，而要維持整個藥物行業(yè)的研發(fā)，要求銷售額至少要150億美元。按照醫(yī)保提供的最多資助30萬人民幣（約5萬美元），就需要至少30萬患者——而罕見病的定義，是少于14萬人患病的疾病。那就要求更高的定價，才能讓藥物研發(fā)人員和整個行業(yè)“回本”。

換句話說，罕見病患者要比其他患者負(fù)擔(dān)更多的治療費(fèi)用。

研究罕見病，意味著什么？

但是為什么罕見病藥物會這么貴呢？難道生物醫(yī)藥公司都是些黑心企業(yè)？其實不止是患者，罕見病的研究者一樣不容易。

不過國內(nèi)對于罕見病的研究是有不斷上升，甚至趕上常見病的趨勢的，上圖是研究文章的發(fā)表數(shù)量，下圖則是臨床實驗的數(shù)量 | 圖源：Yang L, et al.2015.

假設(shè)研究員小B想要研究一種罕見病，小B面臨的第一個問題就是：我的研究對象在哪里？

罕見病雖然定義是14萬人以下，聽起來是個很大的數(shù)字，但其實只有少部分病人會去醫(yī)院就診，而且零星分布在全國各地的醫(yī)院中。

不說大海撈針了，這和泳池里撈針應(yīng)該是一個難度的。

我們繼續(xù)假設(shè)，小B運(yùn)氣不錯，在好幾家醫(yī)院里收集到了幾十位罕見病患者的信息，準(zhǔn)備開展研究了，這時問題又來了——研究經(jīng)費(fèi)從何而來？罕見病大多數(shù)是遺傳病，研究罕見病少不了基因測序、數(shù)據(jù)分析、動物實驗等等，而這些需要的經(jīng)費(fèi)并不比普通疾病少。

但從簡單的供需關(guān)系上看，患者更廣更多的常見病，往往會得到更多的經(jīng)費(fèi)支持；但是多達(dá)5000種以上的罕見病，患病機(jī)制各不相同，科研經(jīng)費(fèi)就這么多，研究者能拿到的往往杯水車薪。

罕見病從診斷到研究開發(fā)，每一步都是錢呀，尤其是普通測序（外顯子測序，ES）不起效果時，研究者要判斷罕見病的難度和探究方向就更加復(fù)雜 | 圖源：Marwaha S, et al. 2022.

不過假設(shè)小B運(yùn)氣不錯， 剛好申請到了近幾年開始加大罕見病研究資助的國自然基金，拿到了不少研究經(jīng)費(fèi)，小B打算大干一場，為這個罕見病開發(fā)一種有效的藥物，一勞永逸地解決這個罕見??！

于是小B收集患者信息、測序?qū)ふ液币姴“悬c(diǎn)、開始篩選不同的藥物；

發(fā)現(xiàn)幾百種可能有用地藥物之后開展細(xì)胞實驗、動物實驗探索；

最后有五個藥物可能有效，于是上臨床實驗；

一期二期三期臨床做完，運(yùn)氣特別好有一個藥物被證明有效；

開始漫長地藥物審批，進(jìn)入四期臨床；

終于，藥物投入正式使用。

于是十幾年也過去了。

新藥研發(fā)的流程 | 圖源：中國科學(xué)院上海藥物研究所

此外，患者樣本量少帶來的結(jié)果不可靠、實驗設(shè)計困難、療法不一定廣泛有效等問題，都在困擾著罕見病的研究者們。

可見，對于研究者來說，研究罕見病，開發(fā)相關(guān)的新藥是一種多么吃力不討好的事情。

不能因為“罕見”，我們就不管不顧

但是，我們不能因為罕見病罕見，或者因為研究“吃力不討好”，就對數(shù)億罕見病患者不管不顧。

對于病人，各國政府逐漸意識到罕見病的重要性，紛紛加大相關(guān)醫(yī)保政策的投入，讓越來越多患者能以可接受的價格，得到最好的治療。也就有了前兩年的天價藥物談判的熱搜。

截止今年，疊加其他藥品準(zhǔn)入方式，目前獲批在我國上市的75種罕見病用藥已有50余種納入醫(yī)保藥品目錄。

罕見病藥物納入醫(yī)?，F(xiàn)狀 | 圖源：罕見病綜合報告

針對罕見病的藥物研究，不同國家往往會從研發(fā)經(jīng)費(fèi)、藥物審批周期、藥物稅費(fèi)的減免等方面來支持罕見病藥物的開發(fā)。我國近幾年也通過完善這方面的法規(guī)條例，來更好地支持國內(nèi)的罕見病研究。

從上世紀(jì)末各國政府、研究機(jī)構(gòu)慢慢認(rèn)識到罕見病并不罕見，同樣值得大眾關(guān)注后，從診斷到治療，從研究到藥物，不同的扶持越來越多，但是面對3億患者和數(shù)千種疾病，現(xiàn)在的進(jìn)展還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。

作為一位微不足道的生物科普人，我們也希望能在這方面出一份力，既然現(xiàn)在我國列出了207種罕見病的目錄，那我們就嘗試用簡單易懂的語言，介紹一下這些你可能聽都沒聽過的這些“孤兒病”。

相信只要大家都有所了解，孤兒病將不再孤獨(dú)。

參考資料：

• ? Chung C C Y, Hong Kong Genome Project, Chu A T W, et al. Rare disease emerging as a global public health priority[J]. Frontiers in public health, 2022, 10: 1028545.

• ? 中國罕見病/孤兒藥定義第三次多學(xué)科專家研討會，中國罕見病定義研究報告2021

• ? 丁香園，罕見病綜合報告

• ? Ferreira C R. The burden of rare diseases[J]. American journal of medical genetics Part A, 2019, 179(6): 885-892.

• ? Yang L, Su C, Lee A M, et al. Focusing on rare diseases in China: are we there yet?[J]. Orphanet journal of rare diseases, 2015, 10(1): 1-2.

• ? Griggs R C, Batshaw M, Dunkle M, et al. Clinical research for rare disease: opportunities, challenges, and solutions[J]. Molecular genetics and metabolism, 2009, 96(1): 20-26.