透析與安樂死，紅斑狼瘡患者還有別的選擇嗎？

文 | 凌馨 辛穎

編 | 王小

2024年10月24日，43歲的上海女子沙白在瑞士留下了人生最后的短視頻。此時，她已因系統(tǒng)性紅斑狼瘡導(dǎo)致腎衰竭，靠透析維持生命半年多了。

年初，沙白的系統(tǒng)性紅斑狼瘡第七次急性發(fā)病，并迅速累及腎臟，出現(xiàn)嚴重蛋白尿，全身水腫，“90斤的人硬是被水撐成了130斤的相撲大胖子，像個不倒翁一樣，根本走不動路。”沙白回憶，“連背上都是水，像硬硬的石頭壓著我的脊柱神經(jīng)，都快被壓得不行了?！?/p>

沙白開始接受透析，因為親友擔(dān)心她“再不透就死了”。但每周三次、每次五六個小時的透析讓這個熱愛旅游的姑娘感到痛苦，“被人為栓住了”。曾經(jīng)去過40多個國家的她，到2024年，連去蘇州都成了奢望。

與此同時，用沙白自己的話說，“心臟、肝臟、骨密度相當(dāng)于七八十歲的老人”。最終，她選擇前往瑞士接受安樂死。

瑞士是全世界第一個、也是少數(shù)可合法實施被動安樂死的國家。安樂死，通常是指某些患了重病的人請求用藥物結(jié)束他們的生命，而患者做此決定時需神智清醒。安樂死不同于“自殺”或自我結(jié)束生命。所有的主動安樂死，例如對病患注射致命藥物，在瑞士仍是受禁止的。瑞士在1941年通過安樂死相關(guān)法案，合法化協(xié)助自殺，協(xié)助方式局限于為被動（例如除去病人的維生系統(tǒng)或讓病人停止服藥）而非主動（例如透過注射方式），限定須由醫(yī)師以外人士執(zhí)行。

沙白的選擇有許多爭議。她不愿再靠透析維持生命，還曾因愛美不愿接受長期激素治療、不愿少曬太陽，創(chuàng)業(yè)期間可以連續(xù)工作長達16小時。而陽光、勞累、不規(guī)范用藥，都可能成為導(dǎo)致紅斑狼瘡病情加重或急性暴發(fā)的誘因。

沙白也曾為了活下去努力。從20歲初確診紅斑狼瘡，她主動嘗試生物藥治療，五年沒有發(fā)病；試遍了自己能找到的中西醫(yī)“偏方”和“食療”；也曾尋求換腎機會，但未能及時找到匹配的腎源。事實上，不少系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者最終就是死于腎衰竭。

迄今為止，醫(yī)生們尚未找到一種方法，可以徹底治愈紅斑狼瘡。

“通常得到積極治療的患者，可以生存20年-30年。若未得到及時控制，患者一般能生存5年-10年?！鄙綎|省立醫(yī)院風(fēng)濕免疫科副主任醫(yī)師曹金說。

紅斑狼瘡并非小眾疾病。據(jù)美國紅斑狼瘡基金會的數(shù)據(jù)稱，全球此病患者數(shù)至少為500萬。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科國家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心研究人員發(fā)表一篇文章介紹，中國紅斑狼瘡的患病率約為 30 /10 萬人- 70 /10 萬人，居世界第二位。據(jù)此估算，中國約有100萬患者。

中國人對紅斑狼瘡并不陌生。銷量超100萬冊的小說《第一次親密接觸》，女主角“輕舞飛揚”就是罹患此病。2023年12月，中國香港演員周海湄，也是因此病治療無效去世。

“這個病，還很難根本治愈。”中國優(yōu)生科學(xué)協(xié)會婦兒免疫學(xué)分會秘書長王月丹遺憾地告訴《財經(jīng)》。

No.1紅斑狼瘡到底有多難治？

沙白在20歲時，初次確診罹患紅斑狼瘡，從頭到腳全身布滿紅斑。這是此病的典型癥狀之一，因過去人們認為紅色斑塊像是被狼咬傷而得名。而紅斑和皮膚潰瘍，只是它最輕微的癥狀。

王月丹分析，紅斑狼瘡的發(fā)病機制非常復(fù)雜，存在著自身抗體的產(chǎn)生、免疫復(fù)合物沉積、補體活化損傷及免疫細胞功能失調(diào)等，免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)紊亂或障礙等免疫學(xué)因素及多器官損傷。

沙白一生經(jīng)歷了七次紅斑狼瘡急性發(fā)作，每次癥狀都不同。初次發(fā)病，她住院兩個月，每天高燒40度。另一次發(fā)作時，全身關(guān)節(jié)疼到她無法入眠，最終依靠鎮(zhèn)定劑才勉強度日。

過去多年，紅斑狼瘡的主要治療方法是抗炎治療和免疫治療。抗炎治療，包括糖皮質(zhì)激素，如地塞米松、甲潑尼龍、潑尼松等，以及非甾體類抗炎藥布洛芬、吲哚美辛等；免疫治療藥物，則有環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等細胞毒藥物，硫唑嘌呤、環(huán)孢素等免疫調(diào)節(jié)劑，還有糖皮質(zhì)激素等淋巴細胞免疫抑制劑等。

其中，糖皮質(zhì)激素具有抗炎和免疫抑制雙重作用，在一般的紅斑狼瘡治療中都會使用。據(jù)北京醫(yī)院內(nèi)科主任醫(yī)師劉愛華介紹，這也是此病的首選用藥。

每次紅斑狼瘡急性發(fā)作，沙白幾乎都會接受激素治療。但是，第一次吃了十天激素她就發(fā)現(xiàn)自己腫成“豬頭”，此后每次治療，服用激素五六天開始發(fā)胖，就會自行停藥。

“糖皮質(zhì)激素具有引起水鈉儲溜的作用，還會抑制蛋白質(zhì)合成、促進蛋白質(zhì)分解，可以引起向心性肥胖，導(dǎo)致患者治療后體重增加?！蓖踉碌し治觥?/p>

此外，長期大劑量服用糖皮質(zhì)激素，還可能導(dǎo)致股骨頭壞死等其他疾病。一位50多歲發(fā)病的患者，初期接受了大劑量激素治療，同樣出現(xiàn)了藥物性肥胖，并在發(fā)病五六年后接受了髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)。

不僅是激素，“目前SLE（紅斑狼瘡）的治療藥物均存在一定的副作用。例如抑制免疫功能，易導(dǎo)致感染，有些藥物還具有肝、腎毒性以及抑制造血等副作用?！蓖踉碌ぱa充道。

在沙白看來，紅斑狼瘡的可怕之處，不只是它會最終剝奪人的生命。腎衰竭等并發(fā)癥的影響，以及一些治療手段的副作用，還會極大降低自己的生存質(zhì)量。

紅斑狼瘡難治、藥物副作用多，一直是醫(yī)學(xué)界的一個難題。上世紀60年代以后，人們幾乎沒有發(fā)現(xiàn)什么新的治療手段。直到2011年，葛蘭素史克Benlysta(倍力騰，通用名：belimumab，貝利尤單抗)獲美國和歐盟批準用于治療自身抗體陽性紅斑狼瘡成人患者，成為近60年來第一個治療此病的新藥。

直到今天，紅斑狼瘡很多方面的具體發(fā)病機制還未完全闡明。

No.260年才出一款新藥

初次發(fā)病至今已20多年，沙白一度以為看到了希望。她在某次紅斑狼瘡急性發(fā)作期間，主動要求嘗試注射生物制劑美羅華，此后五年未再發(fā)病。

美羅華本是用于治療淋巴瘤的生物藥，多年前曾進行針對系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床試驗，一直到二期臨床階段，試驗數(shù)據(jù)都不錯。因此臨床上有些醫(yī)生會選擇超適應(yīng)癥為患者用藥。

但是，當(dāng)美羅華針對紅斑狼瘡的臨床試驗進行到第三期，數(shù)據(jù)卻顯示其不具有統(tǒng)計學(xué)的顯著差異，該藥也沒能獲批用于此病治療。但，“它確實對少部分患者有一定的療效?！币晃会t(yī)藥界人士告訴《財經(jīng)》，像沙白用藥后保持了五年的健康，也可說明此藥對她有效。

只是，沙白這次發(fā)病再用美羅華，就成了一柄雙刃劍。據(jù)其自述，藥物導(dǎo)致的感染是導(dǎo)致臟器迅速衰竭的原因之一。在此藥的實際運用中，也會特別提示控制藥量和監(jiān)測血細胞計數(shù)，因為當(dāng)病人處于B淋巴細胞耗竭狀態(tài)時，感染風(fēng)險可能加大。

有研究顯示，B淋巴細胞在紅斑狼瘡發(fā)病機制中起著關(guān)鍵作用，異常的B淋巴細胞會導(dǎo)致免疫系統(tǒng)產(chǎn)生細胞錯誤攻擊血管和自身其他健康組織，從而引起狼瘡和其他免疫系統(tǒng)疾病。

因此，2011年之后，針對B淋巴細胞的治療策略成為研究的熱點之一。利妥昔單抗（抗CD20單抗）等生物制劑開始被探索用于治療此病，美羅華便是其中之一。

王月丹對《財經(jīng)》分析，紅斑狼瘡患者存在著B淋巴細胞的功能異常從而產(chǎn)生自身致病性抗體，因此可以使用利妥昔單抗等選擇性清除致病性自身反應(yīng)性B淋巴細胞，控疾病活動度，減輕皮膚損害、關(guān)節(jié)炎并改善腎功能等指標。靶向干擾素中，阿非利庫珠單抗等藥物，則可調(diào)節(jié)細胞因子及免疫細胞的平衡異常，從而發(fā)揮治療作用。治療仍以針對免疫損傷及其癥狀的治療為主。

發(fā)現(xiàn)B淋巴細胞在發(fā)病機制中的作用，明顯推動了紅斑狼瘡藥物研發(fā)。

倍力騰的作用機制，就是抑制B細胞(包括自身反應(yīng)性B細胞)的生存、減少B細胞向制造免疫球蛋白的漿細胞的分化。另一種治療方法是通過CD20單克隆抗體，消除或抑制B淋巴細胞的功能，來減輕疾病活動性和減少免疫抑制劑的使用。

中國現(xiàn)有兩款生物制劑獲批用于治療紅斑狼瘡。包括倍力騰和另一款由中國企業(yè)研發(fā)的藥物泰愛，兩者都可作用于B淋巴細胞，泰愛可同時作用于兩個影響B(tài)淋巴細胞異常分化和成熟靶點，是一款雙靶點藥物。

新藥上市后，一位老年紅斑狼瘡患者的女兒推薦給母親。不過，因為醫(yī)生建議，即使用了新藥，也不要停止服用小劑量激素，其母暫未嘗試。

這位患者的女兒告訴《財經(jīng)》，很多紅斑狼瘡患者對新藥的期待是可以讓他們停用激素。但，她見過停用激素的病友，幾乎都會出現(xiàn)病情的急速惡化，因此，其母十年如一日始終在接受激素治療，同時配合抑制相應(yīng)副作用的保腎、維護骨頭健康等藥物。

“從發(fā)病初期，醫(yī)生就反復(fù)強調(diào)激素非常重要?！鼻笆龌颊吲畠罕硎?，盡管激素有一定副作用，但在經(jīng)歷了十多年規(guī)范化治療，母親每天服用激素量已經(jīng)很小，也不再有病理性肥胖癥狀，除了不能勞累、略有跛行，只要不發(fā)病，看起來與正常人并無太大差異。

前述患者的女兒表示，自己身邊有至少四位紅斑狼瘡患者，其中一位在初次發(fā)病后一個月內(nèi)離世，其他三位目前生存期都已經(jīng)超過十年，“有個男生五年級發(fā)病，現(xiàn)在已經(jīng)40多歲了，還有了兩個小孩”。

這位患者的女兒始終密切關(guān)注著紅斑狼瘡治療方法和藥物研發(fā)最新進展，她呼吁其他病友，“一定要接受規(guī)范的藥物治療，包括激素治療”?；钕氯ィ陀邢Ｍ?。

No.3中國紅斑狼瘡患者的希望

2024年，醫(yī)學(xué)界和產(chǎn)業(yè)界對紅斑狼瘡的研究均有突破。

就在10月21日，阿斯利康宣布，Anifrolumab/阿伏利尤單抗已正式獲得廣東省藥品監(jiān)督管理局批準，正式引進大灣區(qū)藥械通指定醫(yī)療機構(gòu)，用于接受標準治療但仍然為中度至重度活動性、自身抗體陽性系統(tǒng)性紅斑狼瘡成人患者的附加療法。

阿伏利尤單抗2021年8月2日在美國獲得批準，用于治療正在接受標準治療的中度至重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡成年患者。2022年2月在歐盟獲得批準作為一種附加療法。目前，該藥已在全球50多個國家和地區(qū)（包括中國香港地區(qū)）獲批上市，并已在中國完成三期臨床試驗入組。

對紅斑狼瘡的研究，成為全球藥物研發(fā)的熱門領(lǐng)域之一。弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)預(yù)計，2025年全球系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療藥物市場規(guī)模將達到65億美元。中國方面，2021年中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡藥物市場規(guī)模已增至4億美元，預(yù)計2030年中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡藥物市場規(guī)模將達到34億美元。

據(jù)公開不完全統(tǒng)計，2023年12月13日，全球共布局353條在研管線用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡適應(yīng)癥，其中國內(nèi)有160條在研管線，包括中六款生物制劑、兩款免疫抑制劑已經(jīng)進入三期臨床。

值得注意的是，國內(nèi)外SLE適應(yīng)癥的在研管線有近三分之一處于終止狀態(tài)，包括輝瑞、安進、吉利德、羅氏、AZ、渤健、施貴寶、賽諾菲、禮來、GSK等藥企巨頭的在研項目。

但面對這一巨大的藍海市場，國內(nèi)已有近十家上市公司也在此領(lǐng)域布局，包括恒瑞醫(yī)藥、康諾亞、石藥集團、智翔金泰、亞盛醫(yī)藥、諾誠健華、澤璟制藥等。

百萬一針的CAR-T療法，也有治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的潛能。近兩年，國家藥監(jiān)局藥審中心相繼批準藥明巨諾、石藥集團的CAR-T產(chǎn)品用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床試驗。北京協(xié)和醫(yī)院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院等臨床團隊，也開展了相關(guān)臨床試驗。

新的致病機理也在不斷研究中。2024年7月學(xué)術(shù)期刊《自然》發(fā)表了一項研究成果，美國西北大學(xué)醫(yī)學(xué)院和布萊根婦女醫(yī)院的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種分子缺陷，可促進系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病理性免疫反應(yīng)，破除這種缺陷可能會“逆轉(zhuǎn)”該疾病。

科學(xué)家團隊報告了一種驅(qū)動該疾病的新途徑。紅斑狼瘡患者血液中的多種分子，都存在與疾病相關(guān)的變化，最終，這些變化導(dǎo)致由免疫細胞芳烴受體（AHR）控制的途徑激活不足（該途徑可調(diào)節(jié)細胞對環(huán)境污染物、細菌或代謝物的反應(yīng)）。正是AHR活化不足會導(dǎo)致過多的促病免疫細胞——T外周輔助細胞去促進致病性自身抗體的產(chǎn)生。

為了證明這一發(fā)現(xiàn)可用于治療，科學(xué)家團隊將AHR激活分子放入患者血液樣本中，將引起紅斑狼瘡的細胞，重新編程為一種被稱為Th22的細胞，從而成功促進了自身免疫性疾病造成的傷口愈合。

“由于致病機理尚不明確，圍繞自免疫系統(tǒng)治療各種靶點的研究都在推進，只是還沒有看到非常驚艷的臨床效果?！鄙鲜鲠t(yī)藥界人士表示，就看八仙過海，誰能先顯神通。