2024年6月，我們?cè)凇夺t(yī)藥導(dǎo)報(bào)》上發(fā)表了一個(gè)專(zhuān)家共識(shí)，名字叫做《十八反十九畏理論的分層分類(lèi)認(rèn)識(shí)及其用于臨床安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的專(zhuān)家共識(shí)》。

共識(shí)是由我和西安市中醫(yī)醫(yī)院的李云教授共同發(fā)起的，邀請(qǐng)全國(guó)范圍內(nèi)的38名中藥學(xué)相關(guān)專(zhuān)家參與形成的。共識(shí)在國(guó)際實(shí)踐指南注冊(cè)平臺(tái)上進(jìn)行了雙語(yǔ)注冊(cè)，嚴(yán)格按照注冊(cè)平臺(tái)的流程指引來(lái)制定。共識(shí)形成后，9名醫(yī)學(xué)和藥學(xué)專(zhuān)家對(duì)共識(shí)進(jìn)行了外審，給出了審核評(píng)分和審核意見(jiàn)。

今天，我們就來(lái)講講這個(gè)共識(shí)。

共識(shí)首頁(yè)

（一）

在正式介紹內(nèi)容之前，首先厘清兩個(gè)觀(guān)點(diǎn)。

有一種觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為，這個(gè)共識(shí)想要推翻十八反十九畏理論。

嗯，這個(gè)觀(guān)點(diǎn)是錯(cuò)誤的。本共識(shí)不是想要推翻十八反十九畏理論，而是想要嘗試分析，為什么叫做“配伍禁忌”的一種理論，卻在臨床上存在為數(shù)不少的安全應(yīng)用？

大家想想，在我們的工作中，是否見(jiàn)到過(guò)患者使用反藥聯(lián)用的處方，但沒(méi)有出現(xiàn)重大藥害事件的？

還有一種觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為，這個(gè)共識(shí)為藥師審方執(zhí)業(yè)帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。

嗯，這個(gè)觀(guān)點(diǎn)也是錯(cuò)誤的。本共識(shí)不是想要忽視安全風(fēng)險(xiǎn)，恰恰相反，本共識(shí)想要告訴大家，我們應(yīng)該重視安全風(fēng)險(xiǎn)。但這種重視的出發(fā)點(diǎn)，不應(yīng)該是局部，而應(yīng)該是整體；不應(yīng)該是一首歌，而應(yīng)該是真實(shí)的臨床實(shí)際和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)尼t(yī)學(xué)邏輯。

大家想想，在我們的工作中，是否遇到過(guò)發(fā)生了明顯藥害事件，但患者的中藥處方并不涉及十八反十九畏的？

也許有人會(huì)說(shuō)，金老師，我遇到過(guò)反藥聯(lián)用的患者出現(xiàn)藥害事件的！是的，我也遇到過(guò)。但只要?jiǎng)偛耪f(shuō)的前兩種情況存在，這個(gè)理論就是不完美的，就是值得商榷和研究的，對(duì)嗎？

好，這就是我們首先要厘清的誤解。

誤解與被誤解（圖源網(wǎng)絡(luò)）

有了商榷和研究的理由，這還不夠，這只是第一步，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題。接下來(lái)就是第二步，分析問(wèn)題。

怎么分析問(wèn)題呢？或者說(shuō)，我們想要優(yōu)化和升級(jí)十八反十九畏理論的底氣是什么呢？

很簡(jiǎn)單，就是《中藥學(xué)》教材。

也許大家會(huì)說(shuō)，咦？金老師，《中藥學(xué)》教材上寫(xiě)的就是十八反十九畏理論呀，沒(méi)說(shuō)優(yōu)化升級(jí)的事啊。

對(duì)，是沒(méi)說(shuō)。但是大家注意，《中藥學(xué)》教材里除了記載十八反十九畏，還記載了中藥藥性理論。在藥性理論中，哪一個(gè)屬性是代表安全性的呢？對(duì)，是毒性。這個(gè)毒性，可不是后世醫(yī)家編寫(xiě)的歌詞，而是首載于現(xiàn)存最早的本草《神農(nóng)本草經(jīng)》里面的內(nèi)容。

我做科普時(shí)給大家講過(guò)，《神農(nóng)本草經(jīng)》這本書(shū)就干了一件事，那就是把所有的中藥，按照安全性高低分為了三類(lèi)，上品、中品和下品。

上品無(wú)毒，久服不傷人。中品有毒無(wú)毒，斟酌其宜。下品多毒，不宜久服。

真的，就干了這么一件事。但這件事是個(gè)大事，它是中藥安全性評(píng)價(jià)的總框架和總源頭。

也就是說(shuō)，毒性理論（又叫有毒無(wú)毒理論，屬于傳統(tǒng)中藥藥性理論的內(nèi)容，不是1988年醫(yī)療機(jī)構(gòu)毒性藥品的那個(gè)含義），是中藥安全性評(píng)價(jià)的總框架和總源頭。

也就是說(shuō)，任何有關(guān)中藥安全性評(píng)價(jià)的事項(xiàng)和議題，都不應(yīng)該離開(kāi)毒性理論。

神農(nóng)嘗百草（圖源網(wǎng)絡(luò)）

所以，我們對(duì)十八反十九畏理論優(yōu)化升級(jí)的底氣就是，毒性理論。

因?yàn)閺亩拘岳碚摻嵌瓤?，十八反十九畏理論涉及很多毒性中藥，但也涉及非毒性中藥。涉及很多毒性中藥的?lián)用（毒-毒聯(lián)用），同樣也涉及毒性中藥與非毒性中藥的聯(lián)用（毒-非毒聯(lián)用）和非毒性中藥與非毒性中藥的聯(lián)用（非毒-非毒聯(lián)用）。

我這么說(shuō)，大家能明白嗎？

也許有人會(huì)說(shuō)，金老師，毒性理論是毒性理論，十八反十九畏理論是十八反十九畏理論，兩者各是各的，沒(méi)有什么聯(lián)系。

嗯，我原來(lái)也這樣想。但實(shí)際上，藥物的毒性也是可以做加法運(yùn)算的哦。1個(gè)毒性中藥加1個(gè)毒性中藥，就等于2個(gè)毒性中藥。數(shù)量增加了，效應(yīng)也會(huì)增加，這就是七情配伍的相須相使啊。

所以，毒性中藥加毒性中藥的聯(lián)用，一般情況下，顯然會(huì)增加毒性的總表達(dá)。而這，很可能就是十八反十九畏背后最重要的邏輯。

也就是說(shuō)，十八反十九畏理論這個(gè)后來(lái)創(chuàng)作的歌詞，與中藥毒性理論這個(gè)源自現(xiàn)存最早本草的內(nèi)容，是有密切聯(lián)系的。 這一點(diǎn)，無(wú)論是從歷史發(fā)生學(xué)邏輯，還是從藥物性效邏輯，都是說(shuō)得通的。

當(dāng)然，以前就有不止一位學(xué)者指出過(guò)這個(gè)問(wèn)題，例如王家葵，沈映君，梁茂新等。我們?cè)趯?zhuān)家共識(shí)的參考文獻(xiàn)里，明確給予了引用和標(biāo)識(shí)，方便大家二次查閱。

好，明白了這一點(diǎn)，解決了這個(gè)思維難題，后面就好辦了。

中藥（圖源網(wǎng)絡(luò)）

（二）

接下來(lái)，我們來(lái)看看共識(shí)的主體內(nèi)容。

這個(gè)共識(shí)分為三部分。第一部分，是十八反十九畏理論的基本內(nèi)涵、歷史沿革和學(xué)術(shù)認(rèn)知。第二部分，是針對(duì)十八反十九畏理論進(jìn)行分層分類(lèi)的認(rèn)識(shí)。第三部分，是基于分層分類(lèi)后的十八反十九畏理論，開(kāi)展藥學(xué)評(píng)價(jià)的建議。

首先，第一部分。

這一部分包括7條陳述，主要圍繞著兩個(gè)關(guān)鍵詞展開(kāi)，第一個(gè)關(guān)鍵詞是“歷史”，第二個(gè)關(guān)鍵詞是“爭(zhēng)議”。

說(shuō)歷史，是為了正本清源。相反相畏的概念出現(xiàn)很早，《神農(nóng)本草經(jīng)》就有，也有不少醫(yī)書(shū)總結(jié)過(guò)相反或相畏的藥對(duì)。但我們現(xiàn)在背誦的十八反十九畏通用歌訣，則出現(xiàn)較晚，十八反歌訣首載于金代《儒門(mén)事親》，十九畏歌訣首載于明代《醫(yī)經(jīng)小學(xué)》。

所以，十八反十九畏這首歌，從時(shí)間上看，歷史不夠悠久，屬于流行歌范疇，與周杰倫的青花瓷，其實(shí)差不多。從功能上看，內(nèi)容朗朗上口，屬于助記法范疇，與“一三五七八十臘（把屎拉）”的大月助記和“山癲一寺一壺酒而樂(lè)（3.1415926）”的圓周率助記，其實(shí)也差不多。

請(qǐng)大家好好想想，好好體會(huì)這種差不多。

說(shuō)爭(zhēng)議，是為了實(shí)事求是。在綜述十八反十九畏理論時(shí)就會(huì)發(fā)現(xiàn)，處處都是爭(zhēng)議，處處體現(xiàn)爭(zhēng)議。

爭(zhēng)議（圖源網(wǎng)絡(luò)）

比如說(shuō)，不同醫(yī)書(shū)對(duì)十八反十九畏的記載，不盡相同。《名醫(yī)別錄》里的“白及畏杏仁”、《本草綱目》里的“河豚反荊芥”、《本草拾遺》里的“硫磺畏蜚蠊”，不知道為啥，都沒(méi)能進(jìn)入現(xiàn)行的歌訣。

又比如說(shuō)，歷代醫(yī)家對(duì)十八反十九畏配伍使用的態(tài)度，不盡相同?！肚Ы鹨健贰侗静菝审堋氛J(rèn)為其屬于絕對(duì)禁忌，而《金匱要略》《肘后方》《三因極一病證方論》卻都有聯(lián)用案例，《本草綱目》則直接說(shuō)“在用者識(shí)悟爾”。

再比如說(shuō)，現(xiàn)代學(xué)術(shù)觀(guān)點(diǎn)對(duì)十八反十九畏的態(tài)度，不盡相同。部分學(xué)者認(rèn)可其配伍禁忌的地位，而部分學(xué)者則認(rèn)為其可以有條件使用，非配伍禁忌。

并且，為了解釋這種有條件使用，還發(fā)明出了“相激相成”這個(gè)詞。 意思其實(shí)就是，不打不相識(shí)，相識(shí)又恨晚唄。

還比如說(shuō)，從現(xiàn)代化學(xué)和毒理學(xué)角度看，不同的實(shí)驗(yàn)研究得到的結(jié)果，不盡相同。有些研究發(fā)現(xiàn)了“增毒”或“減效”的機(jī)制，而另外一些研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)。

好了，不用比如了，再比如也是這個(gè)結(jié)果，也就是兩個(gè)字，爭(zhēng)議。

這種爭(zhēng)議意味著，這里面有一些問(wèn)題沒(méi)有說(shuō)清楚，存在混淆。

相信大家都感覺(jué)到了這里面的爭(zhēng)議和混淆，所以，在共識(shí)前期做全國(guó)藥師群體調(diào)研的時(shí)候（大約600份，也包含少量醫(yī)護(hù)人員），65.5%的受訪(fǎng)者認(rèn)為，十八反十九畏理論“有一些應(yīng)該嚴(yán)格遵守，有一些則可適當(dāng)放寬”。88.7%的受訪(fǎng)者認(rèn)為，十八反十九畏理論的“部分內(nèi)容應(yīng)該調(diào)整”或者“應(yīng)該優(yōu)化”。感謝大家給我們提供數(shù)據(jù)。

很多事情，是不言而喻的。

調(diào)查問(wèn)卷（圖源網(wǎng)絡(luò)）

（三）

接著，第二部分。

理解了前面的內(nèi)容，第二部分就是具體的操作過(guò)程，這部分也包括7條陳述。

既然要用更為本原的中藥毒性理論來(lái)解釋十八反十九畏理論，那么，我們就需要把十八反十九畏里面的每一個(gè)組合，都進(jìn)行毒性理論角度的認(rèn)識(shí)和分類(lèi)。

分類(lèi)之后，就形成了三種情況。

第一種，毒性中藥與毒性中藥聯(lián)用。這種情況有4組，烏頭（川烏、草烏、附子）+半夏，狼毒+密陀僧，水銀+砒霜，巴豆+牽牛子。

從現(xiàn)代毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)角度，的確有研究發(fā)現(xiàn)了上述毒性中藥聯(lián)用后“增毒”的機(jī)制。例如烏頭堿的含量變化了，例如實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的免疫器官重量變化了。

第二種，非毒性中藥與非毒性中藥聯(lián)用。這種情況有5組，甘草+海藻，丁香+郁金，牙硝+三棱，人參+五靈脂，官桂+赤石脂。

從現(xiàn)代毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)角度，的確也發(fā)現(xiàn)了不少上述中藥聯(lián)用后并不增毒的機(jī)制。例如，人參與五靈脂配伍后增加人參總皂苷的溶出率，海藻與甘草的聯(lián)合給藥也未見(jiàn)到對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物肝腎功能、心臟功能和血液系統(tǒng)的損傷。

第三種，非毒性中藥與毒性中藥的聯(lián)用，這種情況最多，有13組。從現(xiàn)代毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)角度，這一類(lèi)聯(lián)用組合也多表現(xiàn)出“增毒”的現(xiàn)象。例子很多，想看的看共識(shí)原文。

分類(lèi)后我們就會(huì)發(fā)現(xiàn)，其實(shí)第一種情況的風(fēng)險(xiǎn)最高，第二種情況的風(fēng)險(xiǎn)最低，第三種情況介于兩者之間。當(dāng)然，由于第三種情況本身也含有一個(gè)毒性中藥，有時(shí)甚至是大毒中藥，所以，風(fēng)險(xiǎn)依然較高。

按照這個(gè)思路，我們就可以對(duì)十八反十九畏理論進(jìn)行分類(lèi)認(rèn)識(shí) 。 高風(fēng)險(xiǎn)一類(lèi)，中等風(fēng)險(xiǎn)一類(lèi)，低風(fēng)險(xiǎn)一類(lèi)。這就是十八反十九畏理論的分層分類(lèi)認(rèn)識(shí)。

按照這個(gè)思路，我們也可以把不在十八反十九畏理論范圍內(nèi)的其他聯(lián)用，一起識(shí)別出來(lái)。例如，附子與山豆根的聯(lián)用、馬錢(qián)子與罌粟殼的聯(lián)用、雄黃與苦杏仁的聯(lián)用，都可以定義為高風(fēng)險(xiǎn)。

也就是說(shuō)，與十八反十九畏理論相比，直接采用中藥毒性的疊加來(lái)理解中藥配伍后的安全風(fēng)險(xiǎn)，范圍更廣，區(qū)分度更大，實(shí)用性更強(qiáng)。

中藥安全風(fēng)險(xiǎn)（圖源網(wǎng)絡(luò)）

（四）

最后，第三部分，包括5條陳述。

有了第二部分的分層分類(lèi)，第三部分就簡(jiǎn)單了，那就是在臨床藥學(xué)評(píng)價(jià)中，關(guān)注“毒-毒”聯(lián)用。

這種“毒-毒”聯(lián)用，包括中藥飲片處方里的“毒-毒”聯(lián)用，也包括中成藥與中成藥的“毒-毒”聯(lián)用，還包括中成藥與中藥飲片的“毒-毒”聯(lián)用。

總之，只要是“毒-毒”聯(lián)用，都是值得關(guān)注的安全風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。當(dāng)然，這個(gè)問(wèn)題還需要繼續(xù)細(xì)化和深化。涉及中藥的毒性越強(qiáng)，用量越大，聯(lián)用品種數(shù)越多，用藥療程越長(zhǎng)，安全風(fēng)險(xiǎn)就越高，就越值得臨床關(guān)注。此外，還有炮制品選擇、給藥劑型、給藥途徑、其他聯(lián)用藥物等因素也需要一并考慮。

如果是個(gè)性化的臨床會(huì)診和藥物治療管理模式，那就還要把更多的精力放在患者機(jī)體狀態(tài)的考察上，要看患者的病證類(lèi)型和病情程度，是否需要使用毒性藥。

按照這個(gè)思路，只要我們做好毒性中藥的合理用藥管控（包括單用和聯(lián)用），其實(shí)就可以覆蓋十八反十九畏理論的核心內(nèi)容，還能覆蓋更多的安全風(fēng)險(xiǎn)，這不是一舉兩得的事嗎？

所以，我們建議大家，在臨床中藥安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)，其實(shí)還是要圍繞著毒性理論這個(gè)核心內(nèi)容來(lái)展開(kāi)。當(dāng)然，如果涉及到各個(gè)具體疾病、具體藥物、具體副作用的時(shí)候，就再結(jié)合藥性理論和具體功效來(lái)看。

好，這就是共識(shí)的基本內(nèi)容。

共識(shí)第16、17條

那么，現(xiàn)在具體怎么做呢？我們有以下建議：

第一點(diǎn)，承認(rèn)十八反十九畏理論的歷史局限性。

第二點(diǎn)，不宜再用“配伍禁忌”這種嚴(yán)禁聯(lián)用的含義，來(lái)定義十八反十九畏理論了。

第三點(diǎn)，中成藥與中成藥聯(lián)用時(shí)涉及的十八反十九畏，可以不再攔截，做好藥學(xué)隨訪(fǎng)和監(jiān)測(cè)即可。中成藥與中藥飲片聯(lián)用時(shí)涉及這個(gè)問(wèn)題的，處置思路同上。

第四點(diǎn)，中藥飲片處方里涉及十八反十九畏的，請(qǐng)醫(yī)生雙簽確認(rèn)后，再進(jìn)行調(diào)配和用藥交代。

第五點(diǎn)，最重要的，持續(xù)強(qiáng)化毒性中藥與含毒性飲片中成藥的藥品管理與合理用藥研究。

總而言之一句話(huà)，管好毒性中藥，就管好了十八反十九畏。

好，今天就講到這，希望對(duì)大家有所幫助。想要詳細(xì)了解的小伙伴，請(qǐng)前往《醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》官方網(wǎng)站或中國(guó)知網(wǎng)下載。