無菌工藝驗證是確保無菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其實踐與關(guān)鍵點涉及多個方面，以下是對無菌工藝驗證涉及范圍及關(guān)鍵點的詳細(xì)剖析：

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無菌工藝驗證涉及范圍

無菌工藝驗證的范圍廣泛，包括人員、物料、設(shè)備、公用系統(tǒng)、環(huán)境等多個方面。驗證過程應(yīng)涵蓋從無菌工藝的第一步開始，經(jīng)除菌過濾或其他方法獲取無菌藥液，直至無菌產(chǎn)品完全密封結(jié)束的全過程。

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無菌工藝驗證基本原則

以GMP為準(zhǔn)則:以藥品GMP法規(guī)要求為準(zhǔn)則，不能通過模擬試驗來證實不規(guī)范操作的合理性。(最差條件)

基于風(fēng)險評估:過程實施風(fēng)險評估，識別生產(chǎn)過程風(fēng)險點，鑒定在無菌工藝中的潛在弱點

關(guān)注高風(fēng)險區(qū)域:特別關(guān)注“開放”操作、人工干預(yù)等高風(fēng)險過程。

適用多種工藝:如生產(chǎn)線有多種無菌生產(chǎn)工藝，應(yīng)評價模擬試驗方案對各無菌工藝過程的適用性

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環(huán)境監(jiān)測措施

監(jiān)測周期選擇：在模擬灌裝周期選擇上，優(yōu)選無菌生產(chǎn)末期或滅菌最長間隔時為宜，以更好地評估生產(chǎn)過程中的無菌保證水平。

監(jiān)測內(nèi)容：環(huán)境監(jiān)測包括無活性粒子和活性粒子兩部分?？墒褂弥鲃硬蓸踊虮粍硬蓸拥姆椒ㄟM(jìn)行空氣采樣，表面采樣最好在無菌操作結(jié)束后進(jìn)行。另外，還應(yīng)該對操作人員進(jìn)行監(jiān)測，確保他們的操作不會引入污染。

取樣點設(shè)置：取樣點的數(shù)量可以較日常監(jiān)測適當(dāng)增加，以確保取樣的代表性。同時，取樣過程要遵循相關(guān)操作規(guī)程，避免對產(chǎn)品質(zhì)量造成影響。

微生物與懸浮粒子監(jiān)測：在培養(yǎng)灌裝過程中，微生物監(jiān)測（空氣、表面、人員）和懸浮粒子監(jiān)測應(yīng)按照各自的操作規(guī)程有效進(jìn)行。這些監(jiān)測結(jié)果可作為制定環(huán)境控制警戒限與糾偏限的依據(jù)。

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無菌工藝驗證的關(guān)鍵點

培養(yǎng)基的選擇：培養(yǎng)基應(yīng)具備低選擇性、澄明、中等濃度和可過濾性，能支持大范圍的微生物生長。常用的培養(yǎng)基有TSA胰酪大豆胨瓊脂培養(yǎng)基、SDA沙氏葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基、FLM硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基等。

模擬灌裝：模擬灌裝過程應(yīng)盡可能模擬實際生產(chǎn)的最大批量，并涵蓋生產(chǎn)過程中的各種干預(yù)和最差條件。灌裝結(jié)束后，系統(tǒng)中剩余培養(yǎng)基也應(yīng)進(jìn)行取樣培養(yǎng)，以備后期可能出現(xiàn)的染菌調(diào)研使用。

設(shè)備驗證：設(shè)備驗證是無菌工藝驗證的重要組成部分。應(yīng)確保設(shè)備在無菌生產(chǎn)過程中的穩(wěn)定性和可靠性，包括設(shè)備的清潔、消毒、滅菌以及無菌對接等方面的驗證。

人員驗證：人員驗證主要關(guān)注操作人員的無菌操作技能和無菌意識。應(yīng)通過培訓(xùn)和考核等方式，確保操作人員能夠熟練掌握無菌操作規(guī)程，并在實際操作中嚴(yán)格執(zhí)行。

風(fēng)險評估：無菌工藝驗證過程中應(yīng)進(jìn)行全面的風(fēng)險評估，識別并評估生產(chǎn)過程中可能存在的污染風(fēng)險點。通過風(fēng)險評估，可以確定模擬驗證工藝與生產(chǎn)工藝之間的一致性或模擬工藝驗證的代表性，并采取相應(yīng)的措施來降低污染風(fēng)險。

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無菌工藝的再驗證

法規(guī)性和定期性的再驗證

計量器具(每年一次)

培養(yǎng)基灌裝(每年兩次)

高效過濾器泄漏試驗(每年兩次)

關(guān)鍵滅菌設(shè)備及滅菌程序(滅菌釜，熱隧道，凍干機(jī)，儲液罐)(每年一次)

人員(每年一次)

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變更引起的再驗證

變更應(yīng)評估對產(chǎn)品質(zhì)量可能的影響

原料，包材

工藝參數(shù)或路線

設(shè)備改變或重大維修

處方改變，批量改變

偏差、質(zhì)量事故等

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無菌工藝驗證常見問題及解決方案

無效的無菌工藝驗證：可能由于培養(yǎng)基促生長實驗失敗、無菌灌裝區(qū)域的物理環(huán)境失敗或按照正常程序進(jìn)行操作失敗等原因?qū)е隆４藭r，需要重新進(jìn)行無菌工藝驗證，并對相關(guān)過程進(jìn)行記錄和保存。

環(huán)境監(jiān)控微生物鑒別策略：在無菌生產(chǎn)區(qū)域的環(huán)境監(jiān)測中分離的微生物應(yīng)進(jìn)行常規(guī)鑒定，以提供足夠有意義的數(shù)據(jù)來評估潔凈室的微生物群。

模擬灌裝與風(fēng)險評估的關(guān)聯(lián)：模擬灌裝過程中應(yīng)充分考慮風(fēng)險評估的結(jié)果，確保模擬驗證工藝能夠代表實際生產(chǎn)工藝，并涵蓋所有對產(chǎn)品的無菌特性有影響的關(guān)鍵操作及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件。

在無菌工藝驗證中，PAO（過氧化氫）測試、風(fēng)速測試、粒子測試及流型測試是關(guān)鍵的環(huán)境參數(shù)測試，它們對于確保無菌環(huán)境的穩(wěn)定性和可靠性至關(guān)重要。以下是這些測試的具體要求：

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PAO（過氧化氫）測試

PAO測試通常用于驗證無菌設(shè)備的滅菌效果。過氧化氫是一種常用的滅菌劑，能夠殺滅包括細(xì)菌、病毒和芽孢在內(nèi)的多種微生物。

測試目的：評估過氧化氫滅菌設(shè)備在特定條件下的滅菌效果。

測試方法：使用含有PAO的指示劑來模擬微生物污染，然后通過過氧化氫滅菌設(shè)備進(jìn)行滅菌處理。處理結(jié)束后，檢查指示劑的顏色變化來判斷滅菌是否成功。

測試頻率：根據(jù)設(shè)備的使用頻率和滅菌要求來確定。通常，在設(shè)備首次使用前、大修后或懷疑設(shè)備性能時需要進(jìn)行測試。

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風(fēng)速測試

風(fēng)速測試用于評估無菌區(qū)域內(nèi)空氣的流動速度和方向，以確?？諝饽軌蛴行У貛ё呶廴疚锊⒈３譄o菌環(huán)境的穩(wěn)定性。

測試目的：驗證無菌區(qū)域內(nèi)空氣流動的速度和方向是否符合要求。

測試方法：使用風(fēng)速計在無菌區(qū)域內(nèi)的不同位置進(jìn)行測量，記錄風(fēng)速值并觀察空氣流動方向。

測試標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)ISO 14644等國際標(biāo)準(zhǔn)或相關(guān)法規(guī)要求，無菌區(qū)域的風(fēng)速應(yīng)滿足一定的要求。例如，ISO 5（A級）區(qū)域的風(fēng)速通常要求不低于0.45m/s，且風(fēng)速不均勻度不應(yīng)大于0.25m/s。

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粒子測試

粒子測試用于評估無菌區(qū)域內(nèi)空氣中的微粒數(shù)量，以判斷環(huán)境是否滿足無菌要求。

測試目的：監(jiān)測無菌區(qū)域內(nèi)空氣中的微粒數(shù)量，確保環(huán)境潔凈度符合要求。

測試方法：使用激光粒子計數(shù)器在無菌區(qū)域內(nèi)的不同位置進(jìn)行采樣，記錄微粒數(shù)量和大小分布。

測試標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)ISO 14644等國際標(biāo)準(zhǔn)或相關(guān)法規(guī)要求，無菌區(qū)域內(nèi)的微粒數(shù)量應(yīng)控制在一定范圍內(nèi)。例如，ISO 5（A級）區(qū)域內(nèi)直徑大于或等于0.5μm的微粒數(shù)量不得超過每立方米3520個。

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流型測試

流型測試用于評估無菌區(qū)域內(nèi)空氣流動的模式和穩(wěn)定性，以確保空氣能夠有效地帶走污染物并保持無菌環(huán)境的均勻性。

測試目的：驗證無菌區(qū)域內(nèi)空氣流動的模式和穩(wěn)定性是否符合要求。

測試方法：使用煙霧發(fā)生器或其他可視化工具將無菌區(qū)域內(nèi)的氣流可視化，觀察并記錄氣流的流動模式和穩(wěn)定性。

測試標(biāo)準(zhǔn)：氣流應(yīng)呈現(xiàn)單向流動，且不應(yīng)出現(xiàn)渦流、回流或停滯等異常現(xiàn)象。同時，氣流應(yīng)均勻分布在整個無菌區(qū)域內(nèi)。

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