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我國HER2突變非小細胞肺癌（NSCLC）患者迎來歷史性時刻。

近日，恒瑞醫(yī)藥的HER2靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC）瑞康曲妥珠單抗獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準上市，用于治療既往接受過至少一種系統(tǒng)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2突變成人NSCLC患者。

瑞康曲妥珠單抗的這一獲批，是基于一項在我國35家醫(yī)學中心開展的多中心、單臂、1/2期臨床試驗——HORIZON-Lung的研究數(shù)據(jù)。前不久，這項研究成果發(fā)表在腫瘤學領域頂級醫(yī)學期刊《柳葉刀·腫瘤學》上[1]。

在第116屆美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上，研究人員發(fā)布的最新隨訪數(shù)據(jù)顯示，瑞康曲妥珠單抗以高達74.5%的客觀緩解率（ORR）和長達11.5個月的中位無進展生存期（mPFS），以及僅8.5%的間質(zhì)性肺病（ILD）發(fā)病率[2]，刷新了該領域同類藥物的記錄，給我國HER2突變NSCLC患者帶來了“高效低毒”的新選擇。

▲獲批截圖

“瑞”不可當

根據(jù)我國國家癌癥中心發(fā)布的最新數(shù)據(jù)，2022年我國新發(fā)癌癥人數(shù)上升到了482.47萬，其中肺癌排名第一，在所有癌癥中占比接近四分之一[3]。由此可見我國肺癌負擔之沉重。

在肺癌中，HER2突變NSCLC是一種有挑戰(zhàn)性的肺癌亞型。它好發(fā)于女性、不吸煙、年輕人群，而且容易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，預后較差[4]。有統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，在肺癌患者中，HER2突變的發(fā)生率大約為2-4%，亞洲肺癌患者的突變比例相對較高[5]。

在ADC出現(xiàn)之前，HER2突變NSCLC患者的一線治療方案主要為化療、化療聯(lián)合免疫或抗血管治療，ORR不到30%[6]。一線治療后患者病情一旦進展，傳統(tǒng)化療療效不佳，ORR僅在10%左右，PFS不足5個月[7,8]；即使是在酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的探索性治療中，ORR也難超過30%，mPFS在3-6.9個月之間[9]，療效不盡如人意。

▲TKI探索性治療HER2突變NSCLC的療效[9]

HER2靶向ADC的出現(xiàn)，是HER2突變NSCLC治療史上的里程碑事件。2024年10月，德曲妥珠單抗（T-DXd，也稱DS-8201）獲得NMPA批準，用于治療既往接受過至少一種系統(tǒng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2突變NSCLC成人患者?；谥袊颊叩拈_放標簽、單臂、II期DESTINY-Lung05研究數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)獨立審查委員會（IRC）確認的ORR為58.3%[10]。不難看出，ADC給HER2突變NSCLC患者帶來了新希望。

不過，需要注意的是，在DESTINY-Lung02研究中，T-DXd治療組的間質(zhì)性肺?。↖LD）發(fā)病率高達14.9%[11]，這也引起了大家對ADC藥物安全性的擔憂。為了提升HER2靶向ADC的療效與安全性，江蘇恒瑞醫(yī)藥的研究人員研發(fā)了瑞康曲妥珠單抗（SHR-A1811）。瑞康曲妥珠單抗由三部分組成：曲妥珠單抗SHR-1805，蛋白酶裂解四肽連接子GGFG，以及DNA拓撲異構酶I抑制劑瑞澤替康。

▲瑞康曲妥珠單抗（SHR-A1811）結構示意圖

與同類型的ADC相似，瑞康曲妥珠單抗主要通過四種方式殺傷或抑制癌細胞：第一，瑞康曲妥珠單抗與HER2結合之后，被癌細胞內(nèi)化，釋放瑞澤替康直接殺傷癌細胞；第二，具有良好透膜性的瑞澤替康會發(fā)揮旁觀者殺傷效應，能殺死靶細胞周圍的HER2陰性癌細胞；第三，作為IgG1抗體，曲妥珠單抗的Fc段會與NK細胞、巨噬細胞等殺傷細胞表面的Fc受體結合，誘導殺傷細胞釋放殺傷性物質(zhì)，殺死癌細胞；第四，曲妥珠單抗與HER2結合之后，還會抑制下游促癌信號傳遞。

雖然殺傷機制與同類ADC相似，但是瑞康曲妥珠單抗還有它的三個“獨門絕技”，其中兩個來自于它的載藥瑞澤替康。瑞澤替康是依喜替康的衍生物，為了提升瑞康曲妥珠單抗的抗腫瘤活性和安全性，研究人員創(chuàng)新性地在瑞澤替康的羰基α位引入了手性環(huán)丙基結構。這一神來之筆，給瑞康曲妥珠單抗的療效和安全性帶來極大助力。

首先是抗腫瘤活性方面。研究人員在9種不同HER2表達水平的癌細胞系中，測試了瑞澤替康（DXh）與SHR167971（使用已發(fā)表的DXd結構合成）的細胞毒性。總體來說，瑞澤替康對細胞生長的抑制效力比DXd強2至3倍[12,13]。

▲瑞澤替康（DXh）和SHR167971（DXd）的IC50值比較

考慮到二者對拓撲異構酶I的抑制效果相似，研究人員認為瑞澤替康更強的細胞毒性可能歸因于其更高的透膜性。簡單來說，瑞澤替康可以更高效地穿過細胞膜，進入細胞內(nèi)部發(fā)揮細胞殺傷作用。

事實確實如此，研究人員結合多種檢測指標，測試了瑞澤替康和DXd的親脂性和透膜性，發(fā)現(xiàn)瑞澤替康的表現(xiàn)確實更優(yōu)異，透膜性甚至是DXd的數(shù)倍[12,13]。這也為瑞康曲妥珠單抗的旁觀者殺傷效應奠定了堅實的基礎。

▲瑞澤替康（DXh）和SHR167971（DXd）的透膜性比較

其次是穩(wěn)定性方面。穩(wěn)定性指的主要是ADC的載藥在血液中提前釋放的情況，毫無疑問，如果載藥在血液中釋放率高的話，相關的毒副作用就會更大。因此，降低載藥在血液中的釋放率，是保證ADC安全性的關鍵。

臨床前的研究數(shù)據(jù)顯示，瑞康曲妥珠單抗的21天血漿中載藥釋放率<1%，低于T-DXd（DS-8201）的1.2%~3.9%[12-14]。這一數(shù)據(jù)提示，瑞康曲妥珠單抗在血漿中不受控釋放瑞澤替康的風險較低，這有助于提升它的安全性。

▲瑞康曲妥珠單抗和T-DXd（DS-8201）的穩(wěn)定性

瑞康曲妥珠單抗的第三個“獨門絕技”，就是平衡了療效和安全性的藥物抗體比（DAR）?？v觀ADC的研發(fā)史，就會發(fā)現(xiàn)第一代ADC的失利，有很大一部分原因可歸咎于DAR值不合理。

DAR值理解起來很簡單，就是給抗體裝載多少個載藥。很顯然的道理是，如果藥物搭載過少，ADC的療效肯定會大打折扣；如果搭載過多的藥物，會導致ADC更容易凝聚在一起，藥物的清除速率會提高，而且這種情況下ADC的毒性反應也會很高。因此，在構建ADC時，需要根據(jù)載藥的特點，選擇合適的DAR值。

為了設計出平衡安全性和療效的HER2靶向ADC，恒瑞的研究人員基于曲妥珠單抗、GGFG連接子和瑞澤替康（SHR169265），構建并測試了DAR值為4、6或8的ADC，并將它們與HRA18-C015（根據(jù)已發(fā)表的T-DXd結構合成）做了比較。

從HER2表達水平不同的異種移植模型研究數(shù)據(jù)來看，無論HER表達水平如何，DAR值為6的瑞康曲妥珠單抗綜合表現(xiàn)都是最優(yōu)。它的腫瘤抑制率（TGI），與DAR值為8的ADC相當，且強于DAR值為4的ADC。

▲瑞康曲妥珠單抗在不同HER2表達水平腫瘤模型上的表現(xiàn)

值得注意的是，與DAR值為8的ADC相比，雖然瑞康曲妥珠單抗的有效載荷減少了25%，但其抗腫瘤活性卻保持在相當?shù)乃絒12,13]。這一結果也應證了：瑞澤替康更強的膜滲透性，幫助它能夠在實體腫瘤中產(chǎn)生更強的旁觀者效應。

那么細胞毒性高、透膜性好、穩(wěn)定性高和DAR更平衡的瑞康曲妥珠單抗，在臨床中的表現(xiàn)究竟如何呢？

“瑞”意進取

2021年6月，由上海市胸科醫(yī)院陸舜教授團隊牽頭進行的多中心、開放標簽的1/2期臨床試驗——HORIZON-Lung研究啟動。

這個臨床試驗的1期部分主要是為了確定瑞康曲妥珠單抗的最大耐受劑量（MTD）。2024年7月，研究成果發(fā)表在著名期刊

Signal Transduction and Targeted Therapy

HORIZON-Lung研究的2期部分主要是評估瑞康曲妥珠單抗在HER2突變NSCLC患者中的療效和安全性。研究于2023年4月14日至2023年12月14日期間，在全國35家醫(yī)院招募了94名（女性52名）年齡在18-75歲之間，存在HER2激活突變、且接受過含鉑化療和PD-1/PD-L1抑制劑治療后進展或不耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

入組的所有患者都接受4.8mg/kg的瑞康曲妥珠單抗靜脈注射治療，每3周一次。研究的主要終點是由獨立審查委員會（IRC）評估的ORR，次要終點包括由研究者（INV）評估的ORR、IRC和INV評估的疾病控制率（DCR）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）和安全性。

▲HORIZON-Lung研究登上《柳葉刀·腫瘤學》

今年2月份，HORIZON-Lung研究的8.7個月隨訪數(shù)據(jù)在《柳葉刀·腫瘤學》上發(fā)布[1]。研究結果顯示，經(jīng)IRC評估的ORR為73%，mPFS為11.5個月；在安全性方面，不良反應導致的停藥率僅為1.1%，ILD發(fā)病率僅為7%，遠低于DESTINY-Lung02研究中T-DXd的表現(xiàn)。這些數(shù)據(jù)意味著，瑞康曲妥珠單抗的三個“獨門絕技”確實幫助它提升了臨床療效和安全性。

在近期閉幕的2025年第116屆美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上，陸舜教授以口頭報告的形式，發(fā)布了HORIZON-Lung研究隨訪14.2個月的數(shù)據(jù)[2]。從研究數(shù)據(jù)來看，IRC評估的ORR進一步提升，達到了74.5%，DCR為98.9%，中位緩解持續(xù)時間（DoR）為9.8個月。亞組分析顯示，基線存在腦轉(zhuǎn)移的患者ORR高達87.5%，既往經(jīng)過TKI治療的患者的ORR也達到了81.8%。這也意味著，對于發(fā)生腦轉(zhuǎn)移或接受過TKI治療的患者而言，瑞康曲妥珠單抗是個有效的選擇。

在mPFS方面，在更長的隨訪時間里，IRC評估的mPFS穩(wěn)定在11.5個月，12個月的PFS率達到了48.6%。亞組分析顯示，基線存在腦轉(zhuǎn)移的患者mPFS也達到了11.3個月，既往接受過TKI治療的患者mPFS為9.7個月。雖然HORIZON-Lung研究的中位隨訪時間已經(jīng)達到14.2個月，但中位OS仍不成熟；不過，12個月的OS率高達88.2%。

在安全性方面，雖然隨著隨訪時間的延長，患者的藥物暴露時間也延長了，但瑞康曲妥珠單抗治療相關的不良反應發(fā)生譜和發(fā)生率并沒有顯著變化（不良反應導致的停藥率為2.1%，ILD發(fā)生率為8.5%），仍低于同類藥物。以上數(shù)據(jù)再次證明，瑞康曲妥珠單抗療效和安全性都非常穩(wěn)定，經(jīng)得起時間的考驗。

▲瑞康曲妥珠單抗長期隨訪的療效數(shù)據(jù)

總的來說，瑞康曲妥珠單抗在設計上的創(chuàng)新，讓它具備較強的抗腫瘤活性和良好的安全性；而它在臨床上對HER2突變NSCLC的“高效低毒”表現(xiàn)，最終促使它獲得NMPA批準上市，為我國患者帶來安全可靠的治療選擇。

HORIZON-Lung研究的成功，也讓研究人員砥礪前行，帶著瑞康曲妥珠單抗往HER2突變NSCLC的一線治療進發(fā)，相關臨床研究也于2024年7月啟動[16]。期待瑞康曲妥珠單抗的后續(xù)成功，也希望它給我國HER2突變NSCLC患者的治療范式帶來新變革。

參考文獻：

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[16].https://clinicaltrials.gov/study/NCT06430437

本文作者丨BioTalker