前言

尿路上皮癌（UC）是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，長(zhǎng)期以來(lái)面臨治療手段單一、后線治療選擇匱乏的臨床困境。近年來(lái)，以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑深刻重塑了UC治療格局。2020年，替雷利珠單抗作為國(guó)內(nèi)首款獲批UC適應(yīng)證的PD-1抑制劑，不僅填補(bǔ)了國(guó)產(chǎn)免疫藥物在該領(lǐng)域的空白，更標(biāo)志著中國(guó)UC治療正式邁入“免疫時(shí)代”。歷經(jīng)六年的臨床探索與循證積累，中國(guó)免疫治療實(shí)現(xiàn)了從后線到前線、從單藥到聯(lián)合的跨越式發(fā)展，有效改變了“化療獨(dú)大、后線無(wú)藥”的傳統(tǒng)格局。

在這一進(jìn)程中，新型聯(lián)合療法層出不窮，生物標(biāo)志物探索日益深入，有力推動(dòng)了UC臨床實(shí)踐的精準(zhǔn)化與全程化管理。與此同時(shí)，中國(guó)創(chuàng)新藥正穩(wěn)步邁向世界舞臺(tái)，期待以中國(guó)方案為全球患者帶來(lái)更長(zhǎng)久、更可及的獲益，讓中國(guó)方案成為世界標(biāo)準(zhǔn)。本期專欄特邀復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院葉定偉教授，圍繞UC免疫治療變革、國(guó)產(chǎn)藥物價(jià)值與臨床優(yōu)化方向等核心議題展開深度分享。

醫(yī)脈通：

自2020年替雷利珠單抗開啟中國(guó)尿路上皮癌免疫治療新紀(jì)元以來(lái)，6年間這一領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了從后線到前線、從單藥到聯(lián)合的跨越。作為替雷利珠單抗臨床研究的Leading PI，同時(shí)也是這一歷程的親歷者與推動(dòng)者，在您看來(lái)，免疫治療的落地與迭代，為中國(guó)尿路上皮癌的臨床診療模式帶來(lái)了哪些根本性的變革？

葉定偉 教授

第一，治療格局的重構(gòu)。過(guò)去，UC的治療長(zhǎng)期局限于以鉑類為基礎(chǔ)的化療，治療進(jìn)展后幾乎無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案可選。免疫治療的出現(xiàn)，從后線突破，迅速前移至一線，并逐步拓展至圍手術(shù)期，真正開啟UC“免疫時(shí)代”。如今，臨床決策已形成免疫單藥、免疫聯(lián)合化療、免疫聯(lián)合抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等多層次、分階段的策略矩陣，能夠覆蓋從早期到晚期的全病程治療需求，為不同患者提供更為豐富、更具針對(duì)性的治療選擇。

第二，治療理念深度升級(jí)。以往，包括UC在內(nèi)的許多實(shí)體腫瘤，治療重心往往落在根治性手術(shù)上，患者不可避免地承受著器官丟失帶來(lái)的生理與心理創(chuàng)傷。免疫治療的出現(xiàn)，為保器官治療提供了關(guān)鍵可能，臨床診療開始強(qiáng)調(diào)系統(tǒng)治療與局部治療的有機(jī)結(jié)合，在實(shí)現(xiàn)腫瘤根治的同時(shí)，最大限度保留患者器官功能，兼顧其生理健康與心理狀態(tài)，讓“療效與生活質(zhì)量并重”成為核心診療原則。

第三，患者生存獲益提升。傳統(tǒng)化療時(shí)代，患者生存獲益有限，毒副反應(yīng)顯著，相當(dāng)比例的患者因無(wú)法耐受化療而陷入“無(wú)藥可治”的困境。免疫治療的到來(lái)，從根本上改變了這一局面，有效延長(zhǎng)了患者的生存期，同時(shí)其耐受性更優(yōu)，大幅降低了治療相關(guān)不良反應(yīng)對(duì)患者的身心影響，真正實(shí)現(xiàn)了“活得長(zhǎng)、活得好”的臨床目標(biāo)。

第四，診療模式迭代優(yōu)化。免疫治療帶來(lái)的多元治療方案與全病程管理需求，倒逼傳統(tǒng)單一學(xué)科診療模式升級(jí)，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作模式成為臨床診療的主流。通過(guò)泌尿外科、腫瘤內(nèi)科、放療科、影像科等多學(xué)科聯(lián)動(dòng)，為患者提供治療方案制定、治療時(shí)機(jī)選擇，療效動(dòng)態(tài)評(píng)估、不良反應(yīng)分層管理的全鏈條、一體化診療服務(wù)，讓免疫治療的臨床價(jià)值得到最大化發(fā)揮，實(shí)現(xiàn)UC的規(guī)范化全程管理。

醫(yī)脈通：

在免疫治療蓬勃發(fā)展的這幾年里，以替雷利珠單抗為代表的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥物扮演了關(guān)鍵角色。您如何看待國(guó)產(chǎn)藥物對(duì)中國(guó)尿路上皮癌臨床實(shí)踐與學(xué)科進(jìn)步的推動(dòng)作用？

葉定偉 教授

第一，打破進(jìn)口壟斷，提升國(guó)際話語(yǔ)權(quán)。替雷利珠單抗這類國(guó)產(chǎn)藥物率先填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)UC免疫治療的空白，實(shí)現(xiàn)了該領(lǐng)域國(guó)產(chǎn)免疫治療“從無(wú)到有”的突破，為中國(guó)患者提供了可及性更高、更貼合本土人群的治療選擇。同時(shí)，隨著國(guó)產(chǎn)藥物在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)、歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)等國(guó)際大會(huì)上的頻繁亮相，中國(guó)學(xué)者擁有了更多基于本土原研藥物的數(shù)據(jù)，在國(guó)際舞臺(tái)上從“跟跑”逐步邁向“并跑”。

第二，提供貼合中國(guó)人群的循證依據(jù)。從早期單臂研究到大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，國(guó)產(chǎn)藥物構(gòu)建了豐富且扎實(shí)的中國(guó)人群證據(jù)鏈。中國(guó)UC患者在疾病類型比例、基因突變譜系等方面與西方人群存在差異，國(guó)產(chǎn)藥物的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)更貼近中國(guó)臨床實(shí)際，產(chǎn)生的數(shù)據(jù)對(duì)國(guó)內(nèi)醫(yī)生更具指導(dǎo)意義，也彌補(bǔ)了國(guó)際指南中的中國(guó)人群證據(jù)空白。

第三，提升藥物可及性與可負(fù)擔(dān)性。得益于醫(yī)保覆蓋，國(guó)產(chǎn)藥物大幅降低了免疫治療的經(jīng)濟(jì)門檻，使免疫治療從“少數(shù)人能用”變?yōu)椤岸鄶?shù)患者可及”。這一變化不僅惠及患者，也推動(dòng)了基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)規(guī)范化診療能力的提升，逐步縮小了區(qū)域間的診療差距。

第四，帶動(dòng)配套產(chǎn)業(yè)協(xié)同發(fā)展。免疫治療的廣泛應(yīng)用，推動(dòng)了生物標(biāo)志物檢測(cè)、不良反應(yīng)管理體系等相關(guān)配套產(chǎn)業(yè)的完善。從PD-L1檢測(cè)的普及到免疫相關(guān)不良反應(yīng)的規(guī)范化管理，逐步形成了覆蓋診斷、治療、監(jiān)測(cè)的完整生態(tài)系統(tǒng)。

醫(yī)脈通：

立足當(dāng)下，結(jié)合今年EAU等國(guó)際大會(huì)的最新進(jìn)展，您認(rèn)為當(dāng)前尿路上皮癌免疫治療在實(shí)踐中最突出的挑戰(zhàn)或亟待優(yōu)化的環(huán)節(jié)是什么？

葉定偉 教授

第一，生物標(biāo)志物的探索與優(yōu)勢(shì)人群的精準(zhǔn)識(shí)別。目前，PD-L1表達(dá)等傳統(tǒng)標(biāo)志物的預(yù)測(cè)效能有限，未來(lái)需重點(diǎn)關(guān)注多組學(xué)標(biāo)志物的開發(fā)與驗(yàn)證，包括特定基因簽名、ctDNA/utDNA、腸道微生物菌群等，通過(guò)多維度整合構(gòu)建更精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)模型，實(shí)現(xiàn)對(duì)優(yōu)勢(shì)人群的精準(zhǔn)分層。

第二，耐藥機(jī)制的深入解析與克服。免疫治療的原發(fā)性和獲得性耐藥，仍是制約長(zhǎng)期生存的主要瓶頸。當(dāng)前，臨床對(duì)耐藥機(jī)制的認(rèn)知尚不完整，未來(lái)需加強(qiáng)基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化研究，闡明關(guān)鍵耐藥通路，并據(jù)此開發(fā)新型聯(lián)合策略，如免疫聯(lián)合ADC、聯(lián)合靶向藥物，或探索雙免疫檢查點(diǎn)阻斷等，以改善耐藥、延長(zhǎng)患者生存獲益。

第三，治療順序與全程管理的優(yōu)化。隨著ADC藥物、靶向藥物等新療法不斷涌現(xiàn)，臨床選擇日益豐富，但如何科學(xué)“排兵布陣”，明確各類療法的使用先后、序貫或聯(lián)合策略，制定個(gè)體化全程管理路徑，成為臨床決策的新挑戰(zhàn)。同時(shí)，全程管理還應(yīng)延伸至圍手術(shù)期康復(fù)管理、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、心理支持及長(zhǎng)期隨訪等環(huán)節(jié)，構(gòu)建覆蓋診斷、治療、監(jiān)測(cè)、康復(fù)的完整治療鏈，最大化患者的生存獲益。

小結(jié)

免疫治療的引入，重構(gòu)UC治療格局，推動(dòng)臨床實(shí)踐從“化療獨(dú)大”向“免疫聯(lián)合、分層施治”的多元化范式轉(zhuǎn)變。以替雷利珠單抗為代表的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥物，不僅為中國(guó)患者提供可及、高效的治療選擇，顯著提升生存獲益，更通過(guò)構(gòu)建本土循證依據(jù)、帶動(dòng)產(chǎn)業(yè)鏈協(xié)同發(fā)展，深刻推動(dòng)國(guó)內(nèi)臨床實(shí)踐與國(guó)際學(xué)術(shù)地位的同步提升。展望未來(lái)，深化生物標(biāo)志物研究以精準(zhǔn)鎖定獲益人群、攻克耐藥機(jī)制，以及優(yōu)化多線治療的全程管理策略，將是進(jìn)一步挖掘免疫治療價(jià)值、實(shí)現(xiàn)患者長(zhǎng)期高質(zhì)量生存的關(guān)鍵所在。

專家簡(jiǎn)介

葉定偉 教授

• 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)、泌尿腫瘤MDT首席專家

• 上海市泌尿腫瘤研究所所長(zhǎng)

• 復(fù)旦大學(xué)前列腺腫瘤研究所所長(zhǎng)

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)整合前列腺腫瘤委員會(huì)執(zhí)行主任

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)整合泌尿腫瘤委員會(huì)副主任

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)男性生殖系統(tǒng)腫瘤專委會(huì)（CACA-GO）主任委員

• 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）前列腺癌專家委員會(huì)主任委員

• 中國(guó)初級(jí)衛(wèi)生保健基金會(huì)泌尿外科專委會(huì)主任委員

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)泌尿男生殖系腫瘤專委會(huì)（CACA-GU）前任主任委員

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)分會(huì)（CUA）腫瘤學(xué)組副組長(zhǎng)、CPCC主任委員

• 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）尿路上皮癌專家委員會(huì)副主任委員

• 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）腎癌專家委員會(huì)副主任委員

• 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）免疫治療專家委員會(huì)副主任委員

• 中國(guó)腫瘤醫(yī)院泌尿腫瘤協(xié)作組（UCOG）主任委員

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)常務(wù)理事、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)常務(wù)理事

• 《中華腫瘤雜志》副總編輯

• NCCN前列腺癌、腎癌、膀胱癌亞洲診治共識(shí)專家委員會(huì)委員

• 晚期前列腺癌圣加侖共識(shí)專家委員會(huì)委員

• 上海市抗癌協(xié)會(huì)泌尿腫瘤專委會(huì)主任委員

• 上海市醫(yī)師協(xié)會(huì)泌尿外科醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)

• 亞太前列腺學(xué)會(huì)（APPS）前任主席

• 亞太冷凍外科學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)

撰寫：Ivy

審校：Kristen

排版：Atai

執(zhí)行：Atai

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