膀胱癌是最常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其中約 75% 的患者在初次診斷時為非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）。目前， NMIBC 的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（TURBT）聯(lián)合術(shù)后膀胱灌注治療，常用藥物包括 表柔比 星（ EPI ）、吉西 他濱以及 免疫激動劑卡介苗（BCG）等。然而，即便接受規(guī)范治療，仍有高達(dá) 50%-70% 的患者在 5 年內(nèi)復(fù)發(fā)，部分甚至進展為肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）。一旦進入 MIBC 階段，患者往往需要接受根治性膀胱切除術(shù)，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量；而對于轉(zhuǎn)移性膀胱癌， 5 年生存率更是低至約 5% 。因此，提高膀胱灌注治療的療效，是當(dāng)前亟待突破的關(guān)鍵問題。

膀胱灌注治療看似 “ 局部給藥、精準(zhǔn)打擊 ” ，但實際上面臨兩大核心挑戰(zhàn)： 第一，膀胱灌注的藥物難以在膀胱內(nèi)長時間滯留。 由于尿液不斷沖刷及膀胱周期性排空，大多數(shù)藥物在首次排尿后即被清除，滯留時間通常不足 2 小時，導(dǎo)致藥物利用率低、療效受限。 第二，藥物難以穿透腫瘤組織。 黏液屏障及致密腫瘤基質(zhì)形成多重物理阻礙，使藥物難以深入腫瘤實質(zhì)，因此無法充分發(fā)揮療效。這些因素共同導(dǎo)致藥物局部生物利用度不足，使得化療藥物、免疫激動劑及新型生物制劑難以充分發(fā)揮其抗腫瘤效應(yīng)，成為膀胱灌注治療難以突破的核心瓶頸。

針對上述重要臨床挑戰(zhàn)，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)和蘇州大學(xué)的研究團隊提出了一種全新的黏附滲透化學(xué) - 免疫協(xié)同治療策略 。 該研究成果以題為 Mucoadhesive Tumor-penetrating Nanomedicine for Intravesical Chemo-immunotherapy against Bladder Cancer 發(fā)表于 Science Advances。研究構(gòu)建了一種巰基功能化大腸桿菌膜包裹PLGA納米顆粒負(fù)載表柔比星（SH-EM-NP/EPI）的新型納米藥物體系。

這一系統(tǒng)融合了三重關(guān)鍵設(shè)計：

1?. 巰基賦能 “ 抗尿液沖刷 ” 黏附

納米顆粒表面引入巰基（ –SH ），可與富含 黏 蛋白的膀胱黏膜形成動態(tài)二硫鍵，實現(xiàn) “ 化學(xué)錨定 ” 效應(yīng)。相比傳統(tǒng)依賴靜電作用的陽離子載體等，這種共價動態(tài)結(jié)合更穩(wěn)定，從而顯著增強膀胱內(nèi)滯留能力。

2?. 細(xì)菌膜促進腫瘤深度穿透

天然細(xì)菌膜富含病原體相關(guān)分子模式（ PAMPs ），不僅具有內(nèi)在免疫佐劑特性，還可通過激活炎癥相關(guān)通路上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（ MMPs ）表達(dá)，促進緊密連接蛋白及膠原降解，從而增強納米顆粒的腫瘤組織滲透能力。

3?. 化療誘導(dǎo) ICD + 細(xì)菌膜免疫佐劑：雙重免疫放大

蒽 環(huán)類藥物 EPI 可誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生免疫原性細(xì)胞死亡（ ICD ），釋放損傷相關(guān)分子模式（ DAMPs ）并暴露腫瘤抗原。而細(xì)菌膜成分可被抗原呈遞細(xì)胞識別，激活先天免疫通路。兩者協(xié)同作用，實現(xiàn)了更強的樹突狀細(xì)胞成熟、更高的 CD8? T 細(xì)胞浸潤以及更顯著的抗腫瘤免疫應(yīng)答。

在 NMIBC 和 MIBC 小鼠模型中，該納米藥物的腫瘤抑制率分別達(dá)到 92.9% 和 92.1% ，顯著優(yōu)于臨床常用的 EPI 或 BCG 單藥治療。更令人振奮的是，在膀胱原位和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移 瘤雙瘤 模型中，當(dāng)膀胱灌注 SH-EM-NP/EPI 聯(lián)合系統(tǒng)性抗 PD-L1 免疫檢查點阻斷治療時，可誘導(dǎo)強烈的系統(tǒng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)，實現(xiàn)了原位 膀胱腫瘤完全消退并且遠(yuǎn)端腫瘤生長抑制率達(dá) 93.4% 。這表明，該策略不僅能夠增強局部療效，還可能對轉(zhuǎn)移性病灶產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)。

該研究構(gòu)建的SH-EM-NP/EPI系統(tǒng)性解決了膀胱灌注治療中的兩大核心問題——藥物滯留不足與腫瘤穿透受限，同時整合化療誘導(dǎo)ICD與細(xì)菌膜的天然免疫激活效應(yīng)，實現(xiàn)化學(xué)-免疫協(xié)同增強。這一策略突破了傳統(tǒng)單一化療或免疫治療的局限，為膀胱癌的膀胱灌注治療提供了全新的技術(shù)路徑。這種 “ 黏附增強 + 深度穿透 + 免疫放大 ” 的多功能納米平臺，有望為膀胱癌患者帶來更加有效的治療選擇。

該論文第一作者為哈爾濱醫(yī)科大學(xué)趙昌 浩 和侯大勇，通訊作者為蘇州大學(xué)劉莊教授、張晗教授和哈爾濱醫(yī)科大學(xué)王子 琦 教授。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb9764

制版人： 十一

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

點擊主頁推薦活動

關(guān)注更多最新活動！