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《自然》:癌細(xì)胞吃維E續(xù)命!科學(xué)家首次證實(shí),癌細(xì)胞通過(guò)吸收脂蛋白獲取維生素E,化解鐵死亡丨科學(xué)大發(fā)現(xiàn)

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  *僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

  維生素E,正處在風(fēng)口浪尖上。

  作為一種抗氧化劑,它出現(xiàn)在各種養(yǎng)生、保健以及美容產(chǎn)品里,被大家寄予厚望。

  也是因?yàn)榭寡趸δ?,維生素E還被認(rèn)為有預(yù)防腫瘤發(fā)生的潛力[1]。

  不過(guò),最近幾年,維生素E與癌癥之間的關(guān)系,開(kāi)始變得曖昧不清。

  有研究發(fā)現(xiàn),[2];還有兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),[3,4]。

  由此看來(lái),被認(rèn)為對(duì)人體有保護(hù)作用的抗氧化劑,可能對(duì)某些癌細(xì)胞也有保護(hù)作用。

  究竟是什么呢?

  近日,由美國(guó)得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心Javier Garcia-Bermudez領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì),在頂級(jí)期刊《自然》上發(fā)表了一篇研究論文,證實(shí)抗氧化劑維生素E可以幫癌細(xì)胞“渡劫”——抵抗鐵死亡[5]。

  具體來(lái)說(shuō),癌細(xì)胞通過(guò)從血液中攝取脂蛋白,獲得α-生育酚(人脂蛋白中含量最豐富的維生素E形式),中和脂質(zhì)過(guò)氧化的毒性,幫助癌細(xì)胞對(duì)抗鐵死亡。

  眾所周知,癌細(xì)胞增殖速度很快,需要快速合成蛋白和脂質(zhì),以支持腫瘤的高速生長(zhǎng)。

  早在上個(gè)世紀(jì)中葉,科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞會(huì)加快自身的脂質(zhì)合成。不過(guò),后來(lái)科學(xué)家還逐漸發(fā)現(xiàn),癌細(xì)胞還會(huì)吸收血液中的低密度或高密度脂蛋白。如此大規(guī)模地獲取脂質(zhì),讓很多科學(xué)家推測(cè),細(xì)胞內(nèi)來(lái)源的脂質(zhì)和細(xì)胞外源的脂質(zhì),對(duì)癌細(xì)胞可能有不同的作用。

  Garcia-Bermudez就是其中一員,他想知道脂蛋白究竟在腫瘤的增殖過(guò)程中發(fā)揮著什么作用。圍繞HeLa細(xì)胞的CRISPR篩選結(jié)果顯示,癌細(xì)胞攝入脂蛋白與對(duì)抗鐵死亡密切相關(guān)而且脂蛋白對(duì)抗鐵死亡的作用,在不同的癌種(12種癌細(xì)胞系)中廣泛存在。

  鐵死亡,大家應(yīng)該也不陌生,它是脂質(zhì)過(guò)氧化驅(qū)動(dòng)的鐵依賴性新型細(xì)胞程序性死亡方式。在腫瘤的快速發(fā)展過(guò)程中,癌細(xì)胞面臨的氧化應(yīng)激,就會(huì)驅(qū)動(dòng)脂質(zhì)過(guò)氧化,進(jìn)而誘導(dǎo)癌細(xì)胞的鐵死亡。因此,癌細(xì)胞要想持續(xù)發(fā)展,就得想辦法應(yīng)對(duì)鐵死亡。

  既然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了脂蛋白可以幫助癌細(xì)胞抵抗鐵死亡,那究竟是脂蛋白中的哪種成分呢?答案就是脂蛋白的核心脂質(zhì)。于是,Garcia-Bermudez團(tuán)隊(duì)詳細(xì)研究了五種可能幫助癌細(xì)胞對(duì)抗鐵死亡的脂蛋白脂質(zhì)。

  最終將答案鎖定為α-生育酚(人脂蛋白中含量最豐富的維生素E形式)。維生素E不能在體內(nèi)合成,只能通過(guò)食物攝入。于是,研究人員嘗試通過(guò)飲食干預(yù),明確脂蛋白與鐵死亡的關(guān)系。

  Garcia-Bermudez團(tuán)隊(duì)給小鼠準(zhǔn)備了兩種食物,一種食物缺乏維生素E,另一種則富含α-生育酚。跟預(yù)計(jì)的一樣,吃維生素E匱乏食物的小鼠,血液中α-生育酚的水平顯著降低。

  隨后,他們從兩組小鼠血液中分離出高密度脂蛋白(HDL),并用它們處理癌細(xì)胞。研究結(jié)果表明,食物中富含α-生育酚小鼠的HDL可以逆轉(zhuǎn)癌細(xì)胞的鐵死亡,而食物缺乏維生素E小鼠的HDL就沒(méi)有這個(gè)效果了。

  由此看來(lái),腫瘤從外周血中獲取脂蛋白,實(shí)則是為了得到抗氧化劑α-生育酚,以增強(qiáng)它對(duì)鐵死亡的抵抗能力,進(jìn)而促進(jìn)自身的生長(zhǎng)。

  好嘛,腫瘤也要吃維生素E“養(yǎng)生”。

  研究做到這里,抗癌的方法呼之欲出。那就是,減少維生素E的攝入。

  然而,這顯然是不可能的啊。

  那剩下的辦法就是,咱們人類可以吃,但是不能讓癌細(xì)胞吃。

  研究目標(biāo)很明確了。既然是脂蛋白把α-生育酚帶進(jìn)了癌細(xì)胞,那搞清楚癌細(xì)胞吸收脂蛋白的機(jī)制,然后阻斷它,應(yīng)該就可以解決問(wèn)題。

  說(shuō)干就干。又是一輪大篩查。

  這回,矛頭指向了硫酸糖胺聚糖(GAG)的生物合成通路

  說(shuō)起硫酸糖胺聚糖,你可能很陌生,但是你一定聽(tīng)說(shuō)過(guò)透明質(zhì)酸(HA)和硫酸軟骨素(CS),它倆與硫酸乙酰肝素(HS)都屬于硫酸糖胺聚糖。

  由于這條通路從來(lái)沒(méi)有跟鐵死亡聯(lián)系起來(lái)過(guò),Garcia-Bermudez團(tuán)隊(duì)就對(duì)它充滿了興趣。

  在隨后的研究中,他們花了很大的力氣證實(shí):癌細(xì)胞表面的GAGs負(fù)責(zé)幫助癌細(xì)胞吸收脂蛋白,只要癌細(xì)胞表面的GAGs被破壞,細(xì)胞里面的脂質(zhì)氧化程度就會(huì)暴增。

  基于以上研究成果,Garcia-Bermudez團(tuán)隊(duì)認(rèn)為,靶向GAGs可能會(huì)剝奪腫瘤的α-生育酚,并使癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡敏感,即使在脂蛋白和飲食抗氧化劑豐富的條件下亦然。

  總的來(lái)說(shuō),Garcia-Bermudez團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究成果表明,脂蛋白是癌細(xì)胞獲取抗氧化劑α-生育酚的運(yùn)輸工具,借此癌細(xì)胞可以對(duì)抗脂質(zhì)過(guò)氧化誘發(fā)的鐵死亡,促進(jìn)自身的生長(zhǎng)。更重要的是,他們還發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞吸收α-生育酚離不開(kāi)硫酸糖胺聚糖,這也為治療鐵死亡抵抗癌癥找到了新的突破口。

  我知道,很多人看完甚至沒(méi)看完這篇文章就要問(wèn),維生素E和硫酸軟骨素還能不能補(bǔ)。老實(shí)說(shuō),這個(gè)基礎(chǔ)研究回答不了這個(gè)問(wèn)題。因此,我們的意見(jiàn)是:日常正常攝入無(wú)需在意,癌癥患者補(bǔ)充需咨詢醫(yī)生。

  參考文獻(xiàn):

  [1].Lobo V, Patil A, Phatak A, Chandra N. Free radicals, antioxidants and functional foods: Impact on human health. Pharmacogn Rev. 2010;4(8):118-126. doi:10.4103/0973-7847.70902

  [2].Hall KT, Buring JE, Mukamal KJ, et al. COMT and Alpha-Tocopherol Effects in Cancer Prevention: Gene-Supplement Interactions in Two Randomized Clinical Trials. J Natl Cancer Inst. 2019;111(7):684-694. doi:10.1093/jnci/djy204

  [3].Wiel C, Le Gal K, Ibrahim MX, et al. BACH1 Stabilization by Antioxidants Stimulates Lung Cancer Metastasis. Cell. 2019;178(2):330-345.e22. doi:10.1016/j.cell.2019.06.005

  [4].Lignitto L, LeBoeuf SE, Homer H, et al. Nrf2 Activation Promotes Lung Cancer Metastasis by Inhibiting the Degradation of Bach1. Cell. 2019;178(2):316-329.e18. doi:10.1016/j.cell.2019.06.003

  [5].Calhoon D, Sang L, Ji F, et al. Glycosaminoglycan-driven lipoprotein uptake protects tumours from ferroptosis. Nature. Published online June 11, 2025. doi:10.1038/s41586-025-09162-0

  本文作者丨BioTalker

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