2025ASCO，信達(dá)報(bào)告了其PD-1/IL-2(α-bias)雙特異性抗體融合蛋白IBI363在結(jié)直腸癌、黑色素瘤和晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床1期數(shù)據(jù)，是ASCO年會(huì)上研究最為全面的 PD-1/IL-2 靶向治療，臨床數(shù)據(jù)大超預(yù)期，引發(fā)了投資界、產(chǎn)業(yè)界和學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注。

此前，這個(gè)領(lǐng)域一系列的失敗讓大家已經(jīng)對(duì)PD-1/IL2聯(lián)用的治療方式信心低迷，但I(xiàn)BI363亮眼的臨床數(shù)據(jù)，讓大家看到了二代IO、尤其是PD-1/IL2的新希望。

其實(shí)，PD-1 plus一直是非常關(guān)注和火熱的方向。

比如最近，輝瑞公司向三生制藥支付12.5億美元的預(yù)付款，以獲得PD-1/VEGF雙特異性抗體SSGJ-707在中國以外的權(quán)利，包括里程碑付款在內(nèi)的交易總價(jià)值達(dá)到60.5億美元。默克緊隨向LaNova支付5.88億美元的預(yù)付款，以獲得另一種PD-1/VEGF雙特異性抗體LM-299 ，潛在總價(jià)值可達(dá)33億美元。

BioNTech 以 8 億美元預(yù)付款（總額高達(dá) 9.5 億美元）收購 Biotheus，從而獲得 PD-L1/VEGF-A 雙特異性抗體 BNT327/PM8002 的完全控制權(quán)。

Summit Therapeutics 額外花費(fèi) 7000 萬美元擴(kuò)大了其 ivonescimab 的地域許可，同時(shí)籌集 2 億美元資金支持開發(fā)?？捣缴锱c Summit 于 2022 年達(dá)成的原始許可協(xié)議涉及 5 億美元的預(yù)付款，總潛在價(jià)值為 50 億美元。

PD-1 plus的機(jī)制

PD-1是普遍存在于活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞的跨膜蛋白。它能和配體PD-L1或者PD- L2結(jié)合，負(fù)向的調(diào)節(jié)人體免疫反應(yīng)。也就是，當(dāng)免疫細(xì)胞過于興奮時(shí)，PD-1會(huì)和PD-L1握握手，一起讓免疫細(xì)胞冷靜下來。

在腫瘤發(fā)生中，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）識(shí)別癌細(xì)胞，T細(xì)胞通過TCR（T細(xì)胞受體）識(shí)別癌細(xì)胞表面的MHC-肽復(fù)合物，激活的T細(xì)胞開始釋放IFN-γ，以調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞，并起到殺傷癌細(xì)胞的作用。但是，聰明的癌細(xì)胞也進(jìn)化出了一套免疫逃逸的方式，利用T細(xì)胞釋放的IFN-γ激活癌細(xì)胞內(nèi)的STAT3信號(hào)通路，從而大量表達(dá)PD-L1。

正常生理?xiàng)l件下，PD-1/PD-L1的作用是抑制自身免疫，或者預(yù)防自身免疫疾病的發(fā)生，也就是防止免疫細(xì)胞太興奮 ，造成對(duì)友軍的誤傷。但癌細(xì)胞也利用了這一點(diǎn)，也讓自己大量表達(dá)PD-L1，假裝成正經(jīng)友軍，去提醒免疫細(xì)胞：你太興奮了，要冷靜一下。如此一來，T細(xì)胞的增殖變慢，細(xì)胞因子分泌變少，進(jìn)入耗竭狀態(tài)，這樣，癌細(xì)胞就躲過了免疫細(xì)胞的殺傷。

而靶向PD1治療呢，就是利用PD1抑制劑，提前把PD-1堵住，這樣用PD-L1偽裝自己的腫瘤細(xì)胞就不能和免疫細(xì)胞的PD1結(jié)合，繼續(xù)偽裝成友軍了，T細(xì)胞也可以不被抑制。那么T細(xì)胞就可以殺傷腫瘤了。

PD-1能開啟免疫治療時(shí)代，是因?yàn)樗C明了靠激活免疫細(xì)胞功能來達(dá)到殺傷腫瘤的設(shè)想是有效的，也確實(shí)對(duì)一些惡性腫瘤起到了很好的治療效果。

對(duì)黑色素瘤，一線ORR是30%～40%左右，二線ORR在25%左右。在非小細(xì)胞肺癌上，對(duì)于PD-L1高表達(dá)（≥50%）的患者，ORR約為45%。且該靶點(diǎn)在腎細(xì)胞、頭頸癌HNSCC，尿路上皮癌、霍奇金淋巴瘤、胃癌、肝癌等14+個(gè)適應(yīng)癥上獲批。

但是，隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，主要適應(yīng)癥的療效上限逐漸顯現(xiàn)，PD-1單藥的局限性也慢慢凸顯。根據(jù)2021年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，整體來說PD-1抗體僅有20-24%的緩解率，40-65%的原發(fā)性耐藥率，14%的嚴(yán)重副作用。且由于PD-1治療對(duì)PD-L1陽性患者有用，大多數(shù)PD-L1陰性患者并未能獲益。

為了改善這些問題，科學(xué)家想到了和其他免疫檢查點(diǎn)或者免疫激活點(diǎn)的聯(lián)合治療，比如同時(shí)block其他的免疫檢查點(diǎn)（如TIM3，TAG-3，TIGIT等），或者刺激共刺激分子（4-1BB、OX40、CD27或者CD40），激活T細(xì)胞（IL2，IL15）等等。

IL-2的協(xié)同機(jī)制

IL-L2也是一直備受關(guān)注的免疫激動(dòng)劑。

作為一個(gè)只有15 kD的細(xì)胞因子，IL-2對(duì)免疫細(xì)胞的多種信號(hào)通路和生理功能產(chǎn)生影響。當(dāng)IL-2劑量比較低時(shí)，優(yōu)先和三聚體IL-2R （IL-2 Receptor）結(jié)合。三聚體IL-2R由 IL-2Rα (CD25), IL-2Rβ (CD122)和一個(gè)通用的γ鏈組成，對(duì)IL-2有更高的親和力，比二聚體IL-2R高10-100倍，主要表達(dá)在Treg表面（免疫抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 ）。

當(dāng)IL-2劑量高時(shí)，這些細(xì)胞上的三聚體IL-2R的飽和，IL-2則會(huì)和二聚體IL-2R結(jié)合并激活響應(yīng)信號(hào)通路。二聚體IL-2R由IL-2Rβ (CD122)和通用的γ鏈組成，主要表達(dá)在Teff（靜息的記憶效應(yīng)T細(xì)胞）和NK細(xì)胞上。

IL-2可以誘導(dǎo)免疫細(xì)胞增殖和激活，但具有雙向效應(yīng)：它既能結(jié)合IL-2Rβγ二聚體，誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖并殺死癌細(xì)胞，也能結(jié)合IL-2Rαβγ三聚體，激活Treg細(xì)胞增殖產(chǎn)生免疫抑制作用。

重組IL2分別于 1992 年和 1998 年成為FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)用于治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌 (RCC) 和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的免疫療法。但是，IL2的體內(nèi)半衰期很短，只有幾分鐘，需要高劑量頻繁使用。但高劑量IL-2毒性很強(qiáng)，產(chǎn)生了大量不良反應(yīng)，這些都限制了IL-2的療效和適應(yīng)癥擴(kuò)展。IL2療法已經(jīng)退居二線。

隨著研究的深入，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)PD-1抗體與IL2是協(xié)同作用。PD-1導(dǎo)致CD8T細(xì)胞IL2生產(chǎn)減少，且負(fù)向干擾了γ鏈?zhǔn)荏w信號(hào)。而PD-1抗體可以重啟IL2的生產(chǎn)，恢復(fù)T細(xì)胞的增殖，且治療效果高度依賴于IL2的信號(hào)傳導(dǎo)。

一個(gè)療法只對(duì)PD-L1高表達(dá)的癌細(xì)胞有效，且容易產(chǎn)生耐藥性。一個(gè)受限于過強(qiáng)的毒性和脫靶效應(yīng)（無差別攻擊），科學(xué)家們就想到了兩者結(jié)合的聯(lián)合治療。

根據(jù)IL-2設(shè)計(jì)的分子形式不同，MOA有些許的差別。但是總體而言，通過阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路，解除T細(xì)胞抑制狀態(tài)，恢復(fù)TIL的細(xì)胞活性，同時(shí)，通過IL-2刺激效應(yīng)T細(xì)胞的激活、增殖和分化，兩者結(jié)合，達(dá)到更好的治療效果。

由于IL2能結(jié)合IL-2Rαβγ三聚體，激活Treg細(xì)胞增殖產(chǎn)生免疫抑制作用。早期IL2的主流設(shè)計(jì)是希望和中等親和力的IL-2Rbeita/gamma結(jié)合，而不和高強(qiáng)度的三聚體IL-2R結(jié)合，從而希望IL2既能激活CD8T的擴(kuò)增，而不激活Treg的擴(kuò)增。

PD-1/IL2的競爭格局
1）BMS、賽諾菲：早鳥折翼

最早嘗試的是BMS，2018年BMS斥資36億美元獲得Nektar的IL-2受體激動(dòng)劑NKTR-214部分權(quán)益，并將其與BMS公司的Opdivo、Opdivo+Yervoy聯(lián)用，用于9種腫瘤類型的20多個(gè)適應(yīng)癥上。

NKTR-214的設(shè)計(jì)也是早期公司們采用的IL2主流設(shè)計(jì)方式，利用PEG去block IL2和IL-2Rα的結(jié)合，如圖，綠色是IL2，深藍(lán)色是IL2Rα，淡藍(lán)色是IL2Rβ，粉色是γc。PEG連接在IL2與IL2Rα結(jié)合的活性位點(diǎn)上，從而阻擋他們的結(jié)合。

起初，NKTR-214是無活性的前體藥物，進(jìn)入體內(nèi)的酸性環(huán)境后，PEG逐漸釋放，暴露出IL2的活性位點(diǎn)，當(dāng)PEG解離只有2個(gè)鏈時(shí)，IL2可以與IL-2Rβ和IL-2Rγ 結(jié)合，優(yōu)先與CD8 T和NK上的二聚體結(jié)合，激活CD8和NK的擴(kuò)增，而當(dāng)PEG繼續(xù)解離成一條鏈或者沒有時(shí)，才會(huì)與Treg上的三聚體IL2R結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)優(yōu)先擴(kuò)增CD8T和NK的效果。

這是一個(gè)復(fù)雜的過程，雖然在臨床前進(jìn)行了一系列動(dòng)力學(xué)的模擬和表征，證明這個(gè)復(fù)雜的設(shè)想是可被實(shí)現(xiàn)的。在早期與O藥的組合療法也取得了積極的結(jié)果，在2019年獲得了FDA的突破性療法認(rèn)定，用于初次治療無法切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。

該聯(lián)合治療的適應(yīng)癥也擴(kuò)展到了腎細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌等多種實(shí)體瘤。

在一期臨床中，NKTR-214單藥臨床1期數(shù)據(jù)并不好，和PR均為0，但與“O藥”聯(lián)用后的數(shù)據(jù)比較驚艷，黑色素瘤的ORR為63.6%，針對(duì)腎細(xì)胞癌的ORR為71.4%，特別是非小細(xì)胞肺癌上，4例非小細(xì)胞肺癌，PD-L1表達(dá)均為陰性，客觀有效率和疾病控制率為75%，其中1名腫瘤完全緩解未確認(rèn)，中位起效時(shí)間1.7個(gè)月。臨床2期ORR有所下滑，官方給出的解釋是CMC的工藝問題，大家依然抱有很期望。

但是，2022年3月14日，BMS宣布NKTR-214聯(lián)合“O藥”治療黑色素瘤的3期臨床結(jié)果未達(dá)到預(yù)期，終止了NKTR-214的開發(fā)。

同時(shí)間段，賽諾菲也終止了THOR-707（PEG偶聯(lián)的IL-2）的開發(fā)。THOR-707是賽諾菲以25億美元從Synthorx公司收購的產(chǎn)品，和NKTR-214有相似的原理，也是非ɑ偏向性IL-2。止步于II期臨床試驗(yàn)， 雖然與K藥聯(lián)用展示出了一定的效果，但單藥數(shù)據(jù)并不好。賽諾菲表示并沒有信心繼續(xù)開發(fā)。

2）羅氏、Anaveon：前景不明

除了IL-2與PD-1聯(lián)用，很多公司也在開發(fā)兩者的融合蛋白。

羅氏有一款同時(shí)靶向雙靶點(diǎn)的融合蛋白Eciskafusp alfa （RG6279），是2022年以2.5億美元從Good Therapeutics收購來的。該分子的設(shè)計(jì)是將IL2連接到PD-1抗體的Fc端，使之不能和IL-2Rα結(jié)合，但是依舊可以和IL-2Rβ和IL-2Rγ結(jié)合。

該分子可以首先通過PD-1抗體識(shí)別并阻斷PD-1和PD-L1的結(jié)合，然后再結(jié)合T細(xì)胞和NK細(xì)胞上的二聚體IL2R，以擴(kuò)增T和NK細(xì)胞。2023年開展其1期臨床研究（NCT04303858），目前數(shù)據(jù)還未披露。

瑞士的Anaveon是一家專門開發(fā)IL2激動(dòng)劑的公司，其中 ANV600能同時(shí)靶向PD-1和IL2R，其靶向PD-1的抗體臂只能結(jié)合到PD-1上的某一個(gè)表位，但并不會(huì)block pembrolizumab和其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)PD-1的block，而另一端有一個(gè)IL2和IL2抗體的融合蛋白，其可以選擇性靶向 IL-2Rβ/γ，也是一個(gè) 偏向IL-2Rβ/γ的IL2 construct。

2024年7月，ANV600聯(lián)合K藥在多種實(shí)體瘤患者中啟動(dòng)1/2期臨床NCT0647076。2025年ASCO上，目前還在臨床I期劑量遞增階段，在II期中會(huì)對(duì)接受過PD-1抗體治療的耐藥或者復(fù)發(fā)黑色素瘤患者進(jìn)行進(jìn)行單藥治療，對(duì)HNSCC和無可靶向突變的非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行K藥聯(lián)合治療。

在這個(gè)方向上，Alkermes是走得最快的，但于今年3月份公布的卵巢癌臨床三期數(shù)據(jù)似乎提前預(yù)告了這個(gè)方向可能不可行。

該公司也有一款非偏向IL-2Rα的分子Nemvaleukin alfa（ALKS 4230），由經(jīng)過改造的IL-2和高親和力IL-2Rα受體鏈融合組成，因此其只能選擇性和IL-2Rβ/γ結(jié)合。該分子2022年啟動(dòng)臨床試驗(yàn)，評(píng)估與K藥聯(lián)用在實(shí)體瘤上的治療效果。

今年三月，基于臨床三期數(shù)據(jù)，終止了該藥在卵巢癌的開發(fā)。三期ARTISTRY-7試驗(yàn)中（NCT05092360），nemvaleukin聯(lián)合組的OS中位數(shù)為10.1個(gè)月，研究者選擇化療組為9.8個(gè)月（HR 0.98）。但其在其他實(shí)體瘤（比如注冊(cè)性黏膜黑色素瘤試驗(yàn)）上的研究還在繼續(xù)。

3）信達(dá)、再生元、梯瓦：未來可期

目前，最早開發(fā)的已經(jīng)有臨床數(shù)據(jù)的非α偏向型IL2幾乎全部宣告失敗，這也引起了研究者的討論和反思：是不是非ɑ偏向性這種策略本身可能存在問題，過分強(qiáng)調(diào)了ɑ鏈激活對(duì)Treg細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的負(fù)面影響，而低估了ɑ鏈在腫瘤特異性T細(xì)胞短暫上調(diào)時(shí)對(duì)IL-2信號(hào)傳導(dǎo)和抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)的重要性？

在這一點(diǎn)上，信達(dá)做得和其他公司都不一樣。

信達(dá)也是PD-1/IL2開發(fā)最早的幾家公司之一，早期也是選擇了主流的非IL2Rα偏向的設(shè)計(jì)，與NKTR-214思路相似，只不過用巖藻糖代替了PEG去修飾IL2，block其與IL2Rα的結(jié)合。

但是，不知道中間發(fā)生了什么，亦或是他們有了什么新發(fā)現(xiàn)，他們很早就調(diào)轉(zhuǎn)橋頭，轉(zhuǎn)向IL2Rα偏向的設(shè)計(jì)，也是最早幾家公司里唯一一個(gè)保留了IL2Rα結(jié)合能力的公司。

目前的臨床數(shù)據(jù)似乎證明這個(gè)策略是正確的。

臨床一期中，鱗癌高劑量組ORR達(dá)36.7%，mPFS 9.3個(gè)月，12月OS率70.9%，顯著優(yōu)于多西他賽標(biāo)準(zhǔn)治療；在PD-L1低表達(dá)患者中ORR仍達(dá)46.2%；EGFR野生型腺癌中吸煙者獲益更顯著，mOS未達(dá)到。

結(jié)直腸癌中，單藥治療中位總生存期達(dá)16.1個(gè)月，顯著超越標(biāo)準(zhǔn)治療的6.4-9.3個(gè)月；聯(lián)合貝伐珠單抗客觀緩解率達(dá)15.1%，無肝轉(zhuǎn)移患者更高達(dá)31.3%；機(jī)制研究證實(shí)可將"冷腫瘤"轉(zhuǎn)為"熱腫瘤"，為86%免疫治療無效的結(jié)直腸癌患者帶來新希望。

BI363在免疫治療耐藥的"冷腫瘤"黑色素瘤（肢端型和黏膜型）中實(shí)現(xiàn)突破：客觀緩解率達(dá)23.3%，疾病控制率76.7%，中位無進(jìn)展生存期5.7個(gè)月，顯著優(yōu)于既往研究的不足3個(gè)月；中位總生存期14.8個(gè)月，12月總生存率61.5%；中位緩解持續(xù)時(shí)間14.0個(gè)月，安全性可控，已啟動(dòng)關(guān)鍵注冊(cè)II期研究。

除此之外，再生元也有一款α偏向的PD-1/IL2融合蛋白，他們的PD-1/IL2融合蛋白在抗體Fc鏈末端通過Linker連接IL-2受體α和IL-2分子。這種設(shè)計(jì)使IL-Rα與IL-2結(jié)合形成掩蔽狀態(tài)(Mask)，此時(shí)IL-2無生物學(xué)功能；但存在動(dòng)態(tài)解離的非掩蔽狀態(tài)(Unmask)，IL-2恢復(fù)活性。

融合蛋白在兩種狀態(tài)間動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)換，主要處于無功能的Mask狀態(tài)。非靶向時(shí)，由于unMask狀態(tài)極短，細(xì)胞IL-2R無法捕獲IL-2，不激活STAT5。當(dāng)PD1抗體與靶細(xì)胞PD1結(jié)合時(shí)，unMask狀態(tài)的融合蛋白能被細(xì)胞表面IL-2R識(shí)別，發(fā)揮IL-2功能。

該設(shè)計(jì)通過PD1靶向性和IL2Ra掩蔽機(jī)制，既降低了IL-2毒性，又提升了靶向活性。目前在臨床1期，暫未披露數(shù)據(jù)。

梯瓦也有一款a偏向的抗PD-1/IL-2抗體融合蛋白TEV-56278，目前在臨床1期。不知是否被是受信達(dá)ASCO的良好數(shù)據(jù)的影響，就在6月16日，復(fù)星醫(yī)藥與Teva（梯瓦）共同宣布，雙方通過各自的子公司就在研藥物TEV-56278的開發(fā)達(dá)成戰(zhàn)略合作。

-04-一些國內(nèi)其他更早期的管線

除了上述這些，國內(nèi)還有一些公司擁有PD-1/IL2管線。

君實(shí)著手的比較晚，2024 年 11 月從 Anwita Biosciences 引進(jìn)了一款非α偏向性的抗PD-1/IL-2c融合蛋白（AWT020），目前正在澳大利亞開展1期臨床研究，擬開發(fā)的適應(yīng)癥包括抗PD-1難治性非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、黑色素瘤和尿路上皮癌等。

除了上述公司以外，恒瑞也有一款，但沒有查詢到更多的信息。

博致生物（2019年創(chuàng)辦、張江企業(yè)）有一款I(lǐng)L2前藥在進(jìn)行臨床，對(duì) PD-1 通路的劑量依賴性抑制，擬用于治療局部晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤，應(yīng)該也要和PD-1治療聯(lián)用。2024年10月剛開始臨床。

科弈藥業(yè)（IVD企業(yè)，科醫(yī)聯(lián)創(chuàng)的子公司）有一款βγ偏向的PD1/IL2融合蛋白（KY-0118），高親和力結(jié)合并阻斷PD-1，將IL-2v選擇性遞送到PD-1陽性的T細(xì)胞，從而靶向和偏向性激活腫瘤特異性T細(xì)細(xì)胞。

目前，KY-0118注射劑單藥療法以及聯(lián)合PD-L1、阿替利珠單抗療法均已獲得中國、美國臨床試驗(yàn)批件。中國單藥臨床處于Phase Ib，黑色素瘤 DCR為3/3 (100%），PFS最長9個(gè)月；腎癌PFS最長11+個(gè)月以上；三陰性乳腺癌首例首次臨床評(píng)估PR（縮小56%）。

臨床前，博安生物（綠葉子公司）有一款PR201（PD-1/IL-2），克?；颍?016年由徐元元?jiǎng)?chuàng)立于蘇州）有一款 IL-2Rβγ 偏向的PD-1-IL-2v雙抗（CGC-602）。

-05-PD-1/IL-2的未來：乾坤未定，變數(shù)猶存

非α偏向策略的失利，讓?duì)疗蛟O(shè)計(jì)在PD-1/IL-2賽道脫穎而出。信達(dá)IBI363的亮眼數(shù)據(jù)無疑提振了市場信心，但這僅僅是漫長征程的第一步。

在技術(shù)層面，α偏向策略的長期有效性和安全性仍需更大規(guī)模、更長時(shí)間的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證。目前大部分候選藥物都還處于早期臨床階段，能否在后期臨床中持續(xù)展現(xiàn)優(yōu)勢，甚至最終獲得監(jiān)管部門的批準(zhǔn)，都還存在很大的不確定性。

競爭格局方面，雖然信達(dá)暫時(shí)領(lǐng)先，但其他玩家也都在積極布局α偏向策略。恒瑞、君實(shí)、科弈等公司憑借自身研發(fā)實(shí)力和臨床經(jīng)驗(yàn)，也在加速追趕中。這場競賽才剛剛開始，鹿死誰手猶未可知。

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