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MASTERS

張晨虹

上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院、微生物代謝全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員、博士生導(dǎo)師

我們體內(nèi)居住著數(shù)以萬(wàn)億計(jì)的微生物伙伴，它們主要生活在腸道里，構(gòu)成了一個(gè)精密的生態(tài)系統(tǒng)。這些腸道菌群不僅是消化助手，更是健康守護(hù)者——它們能合成人體必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，甚至影響我們的代謝平衡?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，這些肉眼看不見(jiàn)的微生物與肥胖、糖尿病等慢性病密切相關(guān)，當(dāng)菌群生態(tài)失衡時(shí)，可能引發(fā)連鎖代謝異常。

腸道菌群從出生就開(kāi)始建立，分娩方式和喂養(yǎng)方式?jīng)Q定了最初的微生物組成。這些微生物以我們吃下的食物為原料，進(jìn)行著復(fù)雜的發(fā)酵工程，比如當(dāng)攝入充足膳食纖維時(shí)，它們會(huì)產(chǎn)生有益健康的短鏈脂肪酸，幫助控制血糖、抑制炎癥；但若長(zhǎng)期高脂高蛋白飲食，則可能產(chǎn)生損傷血管的代謝廢物。

通過(guò)調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，特別是增加全谷物、蔬菜等富含膳食纖維的食物，可以有效優(yōu)化菌群組成。這種干預(yù)不僅能改善肥胖患者的代謝指標(biāo)，對(duì)遺傳性肥胖也顯示出調(diào)節(jié)潛力。

更令人振奮的是，移植健康菌群的新療法，已成功幫助糖尿病患者緩解神經(jīng)病變等并發(fā)癥。

這些突破性進(jìn)展揭示：維護(hù)腸道菌群平衡，可能成為預(yù)防和治療慢性疾病的新突破口。

肥胖及相關(guān)慢性病大流行

全球肥胖流行趨勢(shì)與社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展呈顯著正相關(guān)。美國(guó)1980年代肥胖患病率較低，2014年全美各州均達(dá)高流行強(qiáng)度。發(fā)展中國(guó)家同樣面臨挑戰(zhàn)，中國(guó)2016年肥胖人口達(dá)8960萬(wàn)，2021年研究顯示約50%成年人達(dá)肥胖標(biāo)準(zhǔn)，青少年發(fā)病率攀升尤甚。

醫(yī)學(xué)界定肥胖采用體質(zhì)指數(shù)（BMI）體系：世界衛(wèi)生組織（WHO）標(biāo)準(zhǔn)將25.0～29.9 kg/m2定為超重，≥30.0 kg/m2為肥胖；中國(guó)修訂標(biāo)準(zhǔn)為24.0～27.9 kg/m2屬超重，≥28.0 kg/m2即肥胖。肥胖作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，顯著增加糖尿病、高血壓等慢性病風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病并發(fā)癥（視網(wǎng)膜病變、腎病等）患者及其前期人群構(gòu)成重大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

盡管遺傳因素（如特定基因突變）在部分肥胖個(gè)案中具有相關(guān)性，但近30年肥胖發(fā)病率激增現(xiàn)象（與人類(lèi)基因突變率存在顯著差異）主要?dú)w因于環(huán)境因素，特別是生活方式改變（包括膳食結(jié)構(gòu)變化等）。工業(yè)化進(jìn)程加速與肥胖流行趨勢(shì)的時(shí)空一致性為此提供了重要佐證。生活方式的轉(zhuǎn)變，特別是中國(guó)人群從傳統(tǒng)飲食模式向西方化飲食結(jié)構(gòu)的改變等綜合性因素，與肥胖發(fā)生率的顯著上升存在密切關(guān)聯(lián)。

當(dāng)前研究重點(diǎn)在于揭示這些改變導(dǎo)致肥胖的具體分子機(jī)制，特別是共生微生物體系在其中發(fā)揮的作用。

人是“超級(jí)生物體”

盡管人類(lèi)在自我認(rèn)知中作為獨(dú)立的哺乳動(dòng)物個(gè)體存在，實(shí)則與復(fù)雜的微生物群落形成共生體系。

人體體表皮膚及內(nèi)部多個(gè)生理系統(tǒng)（包括口腔、呼吸道、消化道、生殖道等）均存在著數(shù)量龐大的共生微生物，其種類(lèi)涵蓋細(xì)菌、真菌、病毒、支原體、衣原體等類(lèi)群，部分學(xué)者甚至將小型寄生蟲(chóng)納入共生體系范疇。這種特殊的共生關(guān)系使得人類(lèi)實(shí)質(zhì)上成為由哺乳動(dòng)物細(xì)胞與微生物共同構(gòu)成的“超級(jí)生物體”。

人體與微生物形成共生體系，腸道菌群具有以下特征：總重1～2 kg，細(xì)胞數(shù)量存在爭(zhēng)議（10:1修正為1.3:1），基因組規(guī)模達(dá)宿主100～1000倍，承擔(dān)維生素合成等生理功能。菌群建立始于分娩：順產(chǎn)嬰兒接觸母體產(chǎn)道菌群，剖宮產(chǎn)暴露環(huán)境微生物。母乳喂養(yǎng)補(bǔ)充特定菌群，固體食物引入外源微生物，3歲前完成基礎(chǔ)構(gòu)建，成年期相對(duì)穩(wěn)定。腸道系統(tǒng)類(lèi)似恒化培養(yǎng)裝置：未消化膳食纖維等物質(zhì)構(gòu)成菌群培養(yǎng)基，代謝產(chǎn)生雙向產(chǎn)物。膳食纖維生成短鏈脂肪酸（丁酸提供結(jié)腸60%～70%的能量）、次級(jí)膽汁酸等有益物；紅肉攝入則產(chǎn)生三甲胺等有害物。微生物代謝具有底物依賴(lài)性，同一菌株因營(yíng)養(yǎng)差異產(chǎn)生不同代謝物。

人類(lèi)健康狀態(tài)并非單純由宿主基因與環(huán)境互作決定，而是宿主基因組、微生物組與環(huán)境因素（特別是膳食結(jié)構(gòu)）三方協(xié)同作用的結(jié)果。這種認(rèn)知轉(zhuǎn)變要求我們?cè)诮】翟u(píng)估和疾病干預(yù)中，必須綜合考量微生物組與宿主之間的復(fù)雜互作機(jī)制。

腸道菌群影響人體健康

20世紀(jì)初，俄國(guó)科學(xué)家梅切尼科夫（Ilya Mechnikov，1908年諾貝爾獎(jiǎng)得主）提出腸道菌群毒素致衰理論，認(rèn)為微生物代謝產(chǎn)物毒性作用引發(fā)疾病，這與中醫(yī)“糞毒入血，百病風(fēng)起”理念相契合——“糞毒”指菌群產(chǎn)生的生物活性物質(zhì)異常入血致病。早期研究受限于技術(shù)條件，傳統(tǒng)微生物學(xué)依賴(lài)糞便體外培養(yǎng)，僅能分離20%的可培養(yǎng)菌種，且豐度比例失真。

分子生物學(xué)突破帶來(lái)轉(zhuǎn)機(jī)：聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）結(jié)合16S小核糖體核糖核酸（16S rRNA）測(cè)序?qū)崿F(xiàn)非培養(yǎng)菌群解析，通過(guò)分子標(biāo)記區(qū)分菌種，電泳條帶反映豐度。

2008年二代測(cè)序商用化推動(dòng)高通量研究，全基因組測(cè)序精確鑒定物種組成、功能基因（如維生素合成）。

多組學(xué)技術(shù)整合實(shí)現(xiàn)基因表達(dá)-代謝產(chǎn)物全維度解析，培養(yǎng)組學(xué)使可培養(yǎng)菌種數(shù)量提升30倍。技術(shù)革新實(shí)現(xiàn)三大跨越：1）研究規(guī)模擴(kuò)展至萬(wàn)人級(jí)隊(duì)列；2）研究深度延伸至功能機(jī)制；3）研究范式轉(zhuǎn)向多學(xué)科交叉。

學(xué)界認(rèn)為宿主基因組、微生物組與環(huán)境共同塑造健康，“機(jī)制不明查菌群”成為新思路，菌群介導(dǎo)的跨物種互作成為研究疾病機(jī)制的突破口。現(xiàn)代技術(shù)可精準(zhǔn)解析菌株通過(guò)免疫調(diào)節(jié)、代謝重編程影響宿主生理，推動(dòng)研究進(jìn)入機(jī)制驗(yàn)證階段。

腸道菌群反映宿主的健康和生理狀態(tài)，通過(guò)胞內(nèi)胞外成分、代謝產(chǎn)物以及移位等調(diào)節(jié)人體免疫、代謝、神經(jīng)系統(tǒng)，影響腸內(nèi)外組織和器官病變風(fēng)險(xiǎn)

在菌群與疾病的關(guān)聯(lián)研究中，肥胖是最早被關(guān)注的研究方向。

杰弗里·戈登（Jeffrey Gordon）團(tuán)隊(duì)2004年發(fā)現(xiàn)肥胖/瘦型人群菌群差異，移植實(shí)驗(yàn)證實(shí)肥胖菌群直接導(dǎo)致小鼠脂肪積累，首次揭示菌群調(diào)控宿主肝臟脂質(zhì)代謝基因。

法國(guó)團(tuán)隊(duì)提出內(nèi)毒素假說(shuō)：革蘭氏陰性菌脂多糖（LPS）穿透受損腸屏障引發(fā)慢性炎癥，導(dǎo)致胰島素抵抗。

我們團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)，陰溝腸桿菌B29在肥胖期占菌群35%，減重后降至0.5%，小鼠定植該菌可誘發(fā)肥胖、胰島素抵抗及慢性炎癥，符合科赫法則三項(xiàng)驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)（患病個(gè)體高豐度、可分離純化、健康宿主定植重現(xiàn)表型），確證其為致病菌株。

腸道菌群與疾病有三類(lèi)關(guān)聯(lián)模式：1）疾病繼發(fā)菌群改變；2）菌群直接致??；3）遺傳致菌群失調(diào)加劇表型。這使菌群具備診斷標(biāo)志物、治療靶點(diǎn)等多重價(jià)值。

腸道調(diào)控策略分兩類(lèi)：非靶向策略通過(guò)整體調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)健康增益，包括生活方式優(yōu)化（運(yùn)動(dòng)/飲食）、菌群移植術(shù)（FMT）、益生元（菊粉/低聚果糖）、益生菌、合生元及厚生元；靶向策略含基因工程菌株、小分子調(diào)控、噬菌體療法和CRISPR編輯。當(dāng)前研究聚焦飲食調(diào)控（膳食纖維/益生元）和生活方式干預(yù)，其安全性和臨床轉(zhuǎn)化潛力優(yōu)于基因編輯技術(shù)。

調(diào)控腸道菌群改善健康

膳食纖維

選擇營(yíng)養(yǎng)調(diào)控作為核心策略的生物學(xué)基礎(chǔ)在于：人體腸道內(nèi)定植著數(shù)量達(dá)1013～1014量級(jí)的復(fù)雜微生物群落，其群落規(guī)模遠(yuǎn)超宿主細(xì)胞總量。通過(guò)膳食成分調(diào)控可系統(tǒng)性?xún)?yōu)化菌群生態(tài)系統(tǒng)功能，相較單純補(bǔ)充益生菌（僅占菌群總量約0.01%～0.1%），營(yíng)養(yǎng)干預(yù)能更有效重建菌群穩(wěn)態(tài)。

針對(duì)菌群的營(yíng)養(yǎng)調(diào)控，膳食纖維是非常有效的選擇。膳食纖維是非常復(fù)雜的碳水化合物，人體沒(méi)有消化利用它的酶，但是腸道菌群有，并將其作為生長(zhǎng)底物。細(xì)菌在無(wú)氧的環(huán)境下發(fā)酵膳食纖維，產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFAs）。短鏈脂肪酸對(duì)于菌來(lái)說(shuō)是代謝廢物，而對(duì)于人體來(lái)說(shuō)是非常重要的一些物質(zhì)，比如：丁酸供應(yīng)結(jié)腸上皮細(xì)胞更新的能量，丙酸調(diào)控肝代謝，乙酸影響攝食中樞。SCFAs還通過(guò)促進(jìn)調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化增強(qiáng)腸屏障抑制炎癥，其產(chǎn)生菌減少與肥胖、糖尿病等風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)。

但是由于食品精加工，使得我們?cè)絹?lái)越難以攝入足夠量膳食纖維，導(dǎo)致腸道中短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌減少，短鏈脂肪酸水平不足。

我們的干預(yù)是通過(guò)膳食纖維攝入實(shí)現(xiàn)“人菌共惠”雙重目標(biāo)：在滿(mǎn)足人體營(yíng)養(yǎng)需求的同時(shí)，專(zhuān)項(xiàng)供給腸道產(chǎn)生短鏈脂肪酸。174.9公斤成年肥胖患者經(jīng)23周膳食纖維主食替代（未聯(lián)用藥物/手術(shù)），體重降至123.5公斤。針對(duì)特殊性?xún)和逝郑o(wú)可用藥物、手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)、需保障發(fā)育），2歲10月齡單純性肥胖患兒（46公斤）經(jīng)基因篩查排除遺傳因素，5個(gè)月干預(yù)后體重降至30公斤且發(fā)育正常。

臨床觀察顯示，兒童極重度肥胖中遺傳因素占比顯著升高，其中普拉德-威利（Prader-Willi）綜合征（15號(hào)染色體長(zhǎng)片段缺失）具有典型性。此類(lèi)患兒因食欲亢進(jìn)及攝食行為異常，常在幼年期即出現(xiàn)極重度肥胖并繼發(fā)心腦血管疾病、2型糖尿病等嚴(yán)重并發(fā)癥，預(yù)期壽命顯著縮短?，F(xiàn)行的干預(yù)手段局限于嚴(yán)格飲食管控，但食欲抑制類(lèi)藥物無(wú)效且胃腸繞道手術(shù)受限于年齡因素，長(zhǎng)期低熱量飲食，依從性較差。

我們對(duì)一名14歲Prader-Willi綜合征患兒（初始141公斤）進(jìn)行膳食纖維干預(yù)，285天體重降至83.6公斤，持續(xù)400余天穩(wěn)定在70公斤。在臨床試驗(yàn)中，我們納入17例Prader-Willi及21例單純性肥胖患兒，住院干預(yù)后所有亞組體重、血糖、血脂、肝腎功及慢性炎癥指標(biāo)均改善。代謝組學(xué)顯示干預(yù)后三甲胺（TMAO）、硫酸吲哚酚等代謝毒素下降。這種針對(duì)腸道菌群的膳食干預(yù)方案在遺傳性肥胖中依然有效。

在糖尿病干預(yù)方面，我們選取病程5～10年的2型糖尿病患者群體，實(shí)施高膳食纖維主食替代干預(yù)方案。

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)采用阿卡波糖為基礎(chǔ)藥物治療對(duì)照組，對(duì)比觀察加用膳食纖維干預(yù)組的血糖調(diào)控效果。

數(shù)據(jù)顯示：干預(yù)組在糖化血紅蛋白下降速度（3.2% vs 1.8%）及空腹血糖達(dá)標(biāo)率（68% vs 45%）等核心指標(biāo)上均顯著優(yōu)于單純藥物治療組，證實(shí)膳食纖維強(qiáng)化干預(yù)可產(chǎn)生協(xié)同降糖效應(yīng)。

通過(guò)宏基因組學(xué)分析，成功識(shí)別出對(duì)膳食纖維干預(yù)產(chǎn)生響應(yīng)的特定腸道短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌群。其代謝產(chǎn)物乙酸與丁酸通過(guò)激活腸道L細(xì)胞GLP-1分泌通路，促進(jìn)胰島素分泌，這從分子層面揭示了膳食纖維改善糖代謝的核心機(jī)制。

值得注意的是，現(xiàn)行GLP-1受體激動(dòng)劑類(lèi)降糖藥物（如司美格魯肽、利拉魯肽）通過(guò)外源性補(bǔ)充GLP-1發(fā)揮作用，而本干預(yù)方案通過(guò)內(nèi)源性提升GLP-1分泌，實(shí)現(xiàn)了生理性血糖調(diào)控。平行代謝組學(xué)檢測(cè)顯示，干預(yù)后腸道內(nèi)吲哚、硫化氫等抑制GLP-1分泌的毒性代謝物顯著減少，形成雙重作用通路。

該研究首次完整闡明膳食纖維-菌群代謝-宿主內(nèi)分泌軸在血糖調(diào)控中的級(jí)聯(lián)反應(yīng)機(jī)制，為基于微生物組靶向的糖尿病精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)提供了理論依據(jù)。

非酒精性脂肪肝（NAFLD）與糖尿病密切關(guān)聯(lián)。臨床觀察顯示，超過(guò)80%的非酒精性脂肪肝患者存在血糖代謝異常，其共同病理基礎(chǔ)與胰島素抵抗密切相關(guān)。當(dāng)前臨床上缺乏特異性治療藥物（國(guó)外的甲狀腺激素受體激動(dòng)劑等候選藥物仍處于臨床試驗(yàn)階段），主要依賴(lài)生活方式干預(yù)。

我們與上海交通大學(xué)程樹(shù)林教授團(tuán)隊(duì)合作，研究通過(guò)對(duì)照實(shí)驗(yàn)評(píng)估不同干預(yù)方案效果：1）“北極式健步走”有氧運(yùn)動(dòng)組；2）高膳食纖維飲食組；3）運(yùn)動(dòng)+膳食聯(lián)合干預(yù)組；4）空白對(duì)照組。

經(jīng)過(guò)8.6個(gè)月干預(yù)后發(fā)現(xiàn)：聯(lián)合干預(yù)組91%的患者肝臟脂肪含量下降，單一運(yùn)動(dòng)組和膳食組有效率分別為68%和86%，而對(duì)照組未出現(xiàn)顯著改善。

通過(guò)腸道菌群分析發(fā)現(xiàn)：干預(yù)響應(yīng)者在基線時(shí)具有更緊密的菌群互作網(wǎng)絡(luò)。這種基線特征能夠有效預(yù)測(cè)個(gè)體干預(yù)效果——菌群互作關(guān)系密切的個(gè)體對(duì)生活方式干預(yù)響應(yīng)更顯著，這為臨床實(shí)施個(gè)性化干預(yù)提供了重要依據(jù)。

研究證實(shí)，生活方式干預(yù)不僅改變菌群組成，更重塑了微生物生態(tài)系統(tǒng)：干預(yù)后菌群網(wǎng)絡(luò)連接度增強(qiáng)，菌種間協(xié)同作用提升。這種生態(tài)重構(gòu)與肝臟脂肪代謝改善直接相關(guān)，揭示了菌群網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)在代謝干預(yù)中的核心作用。研究為基于微生物特征的脂肪肝精準(zhǔn)治療提供了新思路。

多囊卵巢綜合征（PCOS）作為伴隨女性全生命周期的內(nèi)分泌疾病，在胎兒期、兒童期、青春期至老年期均存在顯著影響，尤其育齡期患者面臨嚴(yán)重生殖障礙（如不孕）。PCOS的典型臨床特征表現(xiàn)為高雄激素血癥（雄激素水平顯著升高）與高胰島素血癥（胰島素水平異常升高），提示其與代謝失調(diào)存在密切關(guān)聯(lián)。

我們研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者腸道菌群組成與健康人群存在顯著差異。通過(guò)高膳食纖維飲食干預(yù)（日均攝入量＞30 g）肥胖伴高胰島素血癥及高雄激素血癥的PCOS患者，觀察到其體重減輕、雄激素水平下降、血液胰島素水平降低等代謝指標(biāo)改善。同時(shí)，由高胰島素血癥引發(fā)的黑棘皮癥出現(xiàn)肉眼可見(jiàn)的表觀癥狀減輕。

這些表明高膳食纖維干預(yù)可能通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群對(duì)生殖功能產(chǎn)生改善作用。

菌群移植

除了膳食纖維干預(yù)，糞便菌群移植作為菌群干預(yù)的重要手段，其核心機(jī)制是通過(guò)處理健康供體的糞便菌群（經(jīng)腸鏡遞送或制成膠囊制劑）重建患者紊亂的腸道菌群生態(tài)系統(tǒng)。

該技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用始于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（

NEJM

值得注意的是，糞便入藥在我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)典籍中早有記載，例如“金汁”的制作過(guò)程即涉及兒童糞便的特定處理工藝。

目前美國(guó)食品藥品管理局（FDA）已正式批準(zhǔn)糞便菌群移植作為復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的一線治療方案。

全球范圍內(nèi)針對(duì)炎癥性腸病、代謝性疾?。ǚ逝?糖尿?。┘吧窠?jīng)系統(tǒng)疾?。ㄗ蚤]癥/抑郁癥）的臨床研究正在推進(jìn)，其中腦腸軸調(diào)控機(jī)制成為重點(diǎn)研究方向。

我國(guó)多個(gè)省份已將其納入臨床治療新技術(shù)目錄，但必須強(qiáng)調(diào)供體篩選需遵循嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)，包括排除傳染病原體及多重耐藥菌攜帶者等。

美國(guó)曾發(fā)生兩例因不規(guī)范操作導(dǎo)致多重耐藥菌感染案例（含1例死亡），凸顯規(guī)范操作的重要性。

我們也針對(duì)糖尿病并發(fā)癥患者進(jìn)行了糞便菌群移植的嘗試。糖尿病遠(yuǎn)端對(duì)稱(chēng)性多發(fā)性神經(jīng)病變（即糖尿病周?chē)窠?jīng)病變）影響約半數(shù)糖尿病患者且缺乏有效治療藥物（近30年相關(guān)藥物研發(fā)均止步于Ⅲ/Ⅳ期臨床試驗(yàn)）。

我們采用隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)，對(duì)常規(guī)治療無(wú)效患者實(shí)施健康菌群移植（對(duì)照組使用生理鹽水模擬操作）。通過(guò)腸鏡遞送干預(yù)6個(gè)月后，移植組在多倫多臨床評(píng)分、疼痛指數(shù)、焦慮抑郁量表及生活質(zhì)量評(píng)估等維度均呈現(xiàn)顯著改善，而安慰劑組未見(jiàn)明顯變化。值得注意的是，供受體菌群生態(tài)特征的匹配程度與臨床療效存在相關(guān)性，這種現(xiàn)象類(lèi)似于器官移植中的配型要求，但具體機(jī)制仍需擴(kuò)大樣本量驗(yàn)證。

益生菌

益生菌也是大家熟知的針對(duì)菌群的干預(yù)方式。傳統(tǒng)益生菌與新一代益生菌在概念與應(yīng)用層面存在顯著差異。

傳統(tǒng)益生菌涵蓋長(zhǎng)期應(yīng)用于發(fā)酵食品及人體腸道分離的菌株（如雙歧桿菌、乳桿菌等），根據(jù)我國(guó)現(xiàn)行《可用于食品的菌種名單》收錄的菌種進(jìn)行篩選。需特別指出，益生菌功效具有菌株特異性特征，例如同屬大腸桿菌的O157:H7菌株為高致病性菌株，而Nissle 1917則是已獲批作為益生菌使用的菌株。既往研究中出現(xiàn)的矛盾結(jié)論（部分研究顯示特定癥狀改善而其他研究未達(dá)預(yù)期），可能與菌株選擇差異密切相關(guān)。

新一代益生菌開(kāi)發(fā)強(qiáng)調(diào)機(jī)制導(dǎo)向的研究路徑。首先通過(guò)組學(xué)數(shù)據(jù)分析明確目標(biāo)菌株在疾病與健康群體中的差異分布，進(jìn)而解析其作用機(jī)制（例如減重機(jī)制需闡明具體靶點(diǎn)與代謝通路調(diào)控方式）。代表性探索對(duì)象包括阿克曼氏菌及克里斯滕菌屬菌株等，這些微生物雖未列入傳統(tǒng)益生菌目錄，但具有長(zhǎng)期腸道定植特性。其開(kāi)發(fā)流程需參照藥物研發(fā)標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)臨床前至Ⅲ期試驗(yàn)驗(yàn)證特定適應(yīng)癥療效。

我們篩選的具體菌株包括：假小鏈雙歧桿菌C95（臨床觀察顯示其對(duì)膳食纖維干預(yù)響應(yīng)顯著，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)可改善高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖及糖代謝紊亂），黏膜乳桿菌A1（動(dòng)物模型顯示具有降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷及調(diào)節(jié)血脂作用），特定阿克曼氏菌株（腸炎模型顯示抗炎活性），以及具有延長(zhǎng)線蟲(chóng)壽命特性的鼠螺桿菌株（老年動(dòng)物模型顯示具有改善腸屏障功能與糖代謝作用）。

上述發(fā)現(xiàn)均處于臨床前研究階段，需進(jìn)一步開(kāi)展安全性評(píng)估及臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

結(jié) 語(yǔ)

在飲食調(diào)控與菌群健康管理方面，建議重點(diǎn)增加膳食纖維攝入（例如采用全谷物替代精制米面），同時(shí)踐行適度的飲食節(jié)制（參照中國(guó)傳統(tǒng)的“七分飽”理念）?，F(xiàn)有研究顯示，這種飲食模式不僅有助于改善代謝性疾病，還能通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群產(chǎn)生積極的健康效應(yīng)。

需要說(shuō)明的是，盡管微生物（包括細(xì)菌、病毒、真菌）常被大眾視為致病源（尤其在近年公共衛(wèi)生事件影響下形成的社會(huì)認(rèn)知偏差），但事實(shí)上這些微生物在地球生態(tài)系統(tǒng)中的存在時(shí)間遠(yuǎn)超人類(lèi)，并在人體各微環(huán)境中形成復(fù)雜共生網(wǎng)絡(luò)。

我們應(yīng)當(dāng)重新審視宿主與微生物的共生關(guān)系：在制定健康策略時(shí)，既要考慮人體自身需求，也需關(guān)注共生微生物的營(yíng)養(yǎng)底物供給，通過(guò)優(yōu)化菌群代謝環(huán)境建立互利共生機(jī)制。這種協(xié)同作用在肥胖、糖尿病等代謝性疾病的預(yù)防管理中已顯示出潛在價(jià)值。

需要強(qiáng)調(diào)的是，盡管現(xiàn)有證據(jù)支持“健康菌群-宿主健康”的正向關(guān)聯(lián)，但在具體實(shí)施中仍需結(jié)合個(gè)體差異制定干預(yù)方案。最終目標(biāo)是建立穩(wěn)定的菌群生態(tài)系統(tǒng)，為慢性病防控及健康壽命延長(zhǎng)提供支持。

-本文刊載于《世界科學(xué)》雜志2025年第7期“大家·科技前沿”欄目-

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