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來源：醫(yī)藥魔方Pro

CAR-T細(xì)胞療法治療惡性血液腫瘤患者取得了顯著成功，但對(duì)實(shí)體瘤患者的療效有限，主要原因在于實(shí)體瘤中的免疫抑制微環(huán)境、腫瘤抗原異質(zhì)性、CAR-T的長期持續(xù)性不足以及CAR-T難以浸潤到腫瘤內(nèi)部等。

為了克服這些障礙，分泌促炎細(xì)胞因子(如IL-2、IL-12、IL-15、IL-18、Flt3L、IFNγ)的“裝甲”CAR-T細(xì)胞已經(jīng)被開發(fā)出來。然而，促炎細(xì)胞因子的外周表達(dá)可導(dǎo)致毒性，因此限制了“裝甲”CAR-T細(xì)胞的臨床應(yīng)用。為解決這一問題，科學(xué)家們?cè)谔剿魅绾蜗拗啤把b甲因子”只在腫瘤部位表達(dá)。

近日，來自澳大利亞Peter MacCallum癌癥中心的一個(gè)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)在Nature雜志發(fā)表了題為 “Rewiring endogenous genes in CAR T cells for tumour-restricted payload delivery”的突破性成果。研究人員利用基因工程技術(shù)（CRISPR敲入策略），實(shí)現(xiàn)了促炎細(xì)胞因子僅在腫瘤部位表達(dá)，為實(shí)體瘤CAR-T治療帶來了新的突破。

NR4A2/IL-12工程改造T細(xì)胞表現(xiàn)出增強(qiáng)的促炎表型，有效促進(jìn)宿主抗腫瘤免疫（來源：Nature）

這是通過利用一種叫做啟動(dòng)子的天然“開關(guān)”來實(shí)現(xiàn)的。研究者們鑒定出了NR4A2和RGS16兩種啟動(dòng)子，支持促炎因子的腫瘤靶向表達(dá)（遞送）。研究進(jìn)一步證明，分別通過NR4A2或RGS16啟動(dòng)子表達(dá)IL-12或IL-2可產(chǎn)生強(qiáng)大的治療反應(yīng)，而沒有任何明顯的毒性跡象。研究人員將基于這些發(fā)現(xiàn)開發(fā)的智能CAR-T細(xì)胞命名為“Precision Guided Munition (PGM) CAR T-cells”。

CRISPR工程改造人CAR-T細(xì)胞的治療效果和臨床適用性（來源：Nature）

“PGM CAR T細(xì)胞現(xiàn)在能夠?qū)⒚庖呒せ罘肿又苯舆f送到腫瘤中，而不影響健康組織，避免了先前療法常見的毒副作用。” 論文共同通訊作者Paul Beavis說道，“我們鑒定出了兩個(gè)關(guān)鍵的啟動(dòng)子，它們主要在腫瘤中的CAR-T細(xì)胞中活躍。通過使用CRISPR，我們可以在這些啟動(dòng)子的控制下插入強(qiáng)大的細(xì)胞因子基因，如IL-12和IL-2，從而導(dǎo)致局部和有效的抗癌免疫反應(yīng)。”

研究人員在乳腺癌、結(jié)腸癌和卵巢癌等多種癌癥模型中測(cè)試了這項(xiàng)新技術(shù)，結(jié)果令人振奮，治愈率接近100%。

共同領(lǐng)導(dǎo)該研究的Phil Darcy教授表示：“由于我們開發(fā)的系統(tǒng)允許免疫反應(yīng)定位于腫瘤微環(huán)境，我們看到毒性更小，這應(yīng)該會(huì)導(dǎo)致更安全的治療。在動(dòng)物模型中，這種靶向性策略改善了腫瘤控制和長期生存，即使在引入人類癌癥的模型中也是如此?！?/b>

總結(jié)來說，該研究代表了CAR-T細(xì)胞療法在治療乳腺癌等實(shí)體瘤方面邁出了重要一步。據(jù)悉，該團(tuán)隊(duì)目前正在探索PGM CAR-T細(xì)胞治療多發(fā)性骨髓瘤和/或?qū)嶓w瘤的首次人體試驗(yàn)。

參考資料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-025-09212-7

[2]https://www.petermac.org/about-us/news-and-events/news/details/finding-a-way-to-fight-solid-tumour-cancers-with-car-t-cell-therapy

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