氣流可視化研究，又稱氣流組織研究，是制藥行業(yè)，特別是無(wú)菌生產(chǎn)領(lǐng)域中的一項(xiàng)關(guān)鍵驗(yàn)證活動(dòng)。它通過(guò)使用煙霧等可視化工具，直觀地展現(xiàn)潔凈室內(nèi)空氣的流動(dòng)模式（流型）和方向（流向），其范圍遠(yuǎn)不止于簡(jiǎn)單的煙霧觀察。

該研究旨在證明潔凈室，尤其是最高標(biāo)準(zhǔn)的A級(jí)區(qū)氣流，能有效控制污染風(fēng)險(xiǎn)。它確保單向流均勻穩(wěn)定地覆蓋產(chǎn)品暴露區(qū)域，并驗(yàn)證氣流始終從高級(jí)別、高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域流向低級(jí)別、低風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域，從而為藥品的無(wú)菌性提供至關(guān)重要的保障。

北京中邦興業(yè)小編從研究?jī)?nèi)容、關(guān)鍵部位、合格標(biāo)準(zhǔn)、操作步驟、常見(jiàn)缺陷及法規(guī)要求等方面，做了一期對(duì)氣流可視化研究進(jìn)行系統(tǒng)性的概述，希望對(duì)各位老師有所幫助。

01

氣流可視化研究包括哪些內(nèi)容？

氣流可視化研究可統(tǒng)稱為氣流組織研究，其范圍比煙霧流型研究更廣，主要包括以下方面：

?單向流的空氣流型研究；

?非單向流的空氣流向研究。

02

哪些部位需要做氣流可視化研究？

所有A級(jí)區(qū)域均需進(jìn)行氣流可視化研究，尤其應(yīng)關(guān)注RABS在開(kāi)門期間是否存在空氣進(jìn)入。具體包括：

?A級(jí)送風(fēng)區(qū)域（包括D/C/B級(jí)區(qū)域內(nèi)設(shè)置的層流罩）；

?開(kāi)放式隔離器/RABS的接口處和進(jìn)出料口（注：根據(jù)FDA無(wú)菌工藝生產(chǎn)指南第VI.B節(jié)，隔離器內(nèi)部允許湍流；但EU GMP附錄1第4.19條要求隔離器中產(chǎn)品暴露位置上方應(yīng)有單向流保護(hù)，且氣流應(yīng)吹離產(chǎn)品暴露區(qū)域，需注意二者差異）；

?不同級(jí)別之間的穿孔（如老鼠洞）、隧道（包括無(wú)菌區(qū)與非無(wú)菌區(qū)之間、不同潔凈級(jí)別之間）；

?不同潔凈級(jí)別之間的界面（包括門縫、門下縫隙、隔墻及配套設(shè)施接縫、雙扉設(shè)備及管道接口等）；

?開(kāi)關(guān)門可能影響氣流組織與流向的區(qū)域，應(yīng)在門口進(jìn)行測(cè)試；

?對(duì)BFS工藝，需通過(guò)氣流研究確認(rèn)活動(dòng)部件、復(fù)雜氣流路徑及工藝高熱輸出的影響；

?人/物流通道及其他需氣流吹掃的區(qū)域建議進(jìn)行測(cè)試（EU GMP附錄1第4.14條提出相關(guān)要求，但目前執(zhí)行較少）。

03

氣流可視化研究的合格標(biāo)準(zhǔn)是什么？

01

單向流氣流流型確認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)

1.1 總體標(biāo)準(zhǔn)：

?A級(jí)區(qū)內(nèi)氣流須為單向流，應(yīng)覆蓋操作面且流向應(yīng)向下，無(wú)湍流、渦流或逆流。HEPA接縫、邊緣及燈罩等結(jié)構(gòu)處不應(yīng)存在渦流。設(shè)備結(jié)構(gòu)、活動(dòng)部件運(yùn)行及人員操作不得影響層流或?qū)е峦牧骷傲飨蚋淖儭?/p>

1.2 靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)：

?下降氣流：煙霧須呈順暢向下單向流，無(wú)死區(qū)、湍流、渦流或逆流（不可反彈至工作面以上）；

?觀察窗氣流：須順暢向下，無(wú)死區(qū)或逆流；

? 前窗操作口邊緣：氣流應(yīng)向內(nèi)，無(wú)外溢，且流入氣流不進(jìn)入工作區(qū)；

?觀察窗密閉性：無(wú)煙霧溢出；

?人工/自動(dòng)進(jìn)出料區(qū)：氣流不受AGV等運(yùn)輸裝置對(duì)接或離開(kāi)的影響；

?頂部及結(jié)構(gòu)區(qū)域：無(wú)渦流。

1.3 動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)：

?氣流在接觸表面前應(yīng)保持向下均勻流動(dòng)，無(wú)渦流或紊流，流經(jīng)表面后應(yīng)向外緣流動(dòng)，不可回彈至工作面上方；

?設(shè)備運(yùn)行或人員操作不得影響氣流流型及流向；

?干預(yù)操作期間須保持氣流對(duì)關(guān)鍵區(qū)域的首過(guò)空氣吹掃，操作結(jié)束后氣流應(yīng)迅速恢復(fù)；

?RABS或隔離器門開(kāi)關(guān)時(shí)，氣流須由關(guān)鍵區(qū)流向非關(guān)鍵區(qū)，不得反向。

02

氣流流向確認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)

氣流不得從低級(jí)別區(qū)流向高級(jí)別區(qū)，或由低壓區(qū)流向高壓區(qū)（注意壓差控制不當(dāng)可能導(dǎo)致氣流倒灌）；

氣流不得從高風(fēng)險(xiǎn)污染區(qū)域流向低風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域；

開(kāi)門、設(shè)備運(yùn)行或操作（如地漏清潔）不可導(dǎo)致氣流逆流。

04

氣流可視化研究如何正確發(fā)煙？

1. 煙源：使用煙霧發(fā)生器（OCEAN ONE氣流流型儀）或WFI、液氮、干冰等，避免有機(jī)溶劑；

2. 發(fā)煙量：需調(diào)整合適發(fā)煙量（寫(xiě)入SOP），不可過(guò)?。ㄎ催_(dá)臺(tái)面即消失）或過(guò)大（影響觀察且易冷凝）；

3. 發(fā)煙位置：

?單向流測(cè)試：從均流板處引入，覆蓋整個(gè)操作區(qū)域及HEPA邊緣或空白處；

?發(fā)煙距離：依FDA指南距過(guò)濾器約15cm，或依ISO 14644-3距15–30cm或臺(tái)面；

?均流板附近有干擾物時(shí)，可在其下方發(fā)煙。

?氣流流向確認(rèn)：在氣流路徑上游發(fā)煙，覆蓋所有孔洞、縫隙及風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)；

4. 出煙方向：應(yīng)與氣流方向垂直；

5. 發(fā)煙管移動(dòng)：需平穩(wěn)緩慢，可借助魚(yú)線或固定支架避免抖動(dòng)。

05

單向流氣流可視化研究的操作步驟是什么？

1. 開(kāi)啟層流送風(fēng)；

2. 靜態(tài)測(cè)試：設(shè)備空載運(yùn)行，分區(qū)發(fā)煙并拍攝視頻；

3. 確保煙霧覆蓋全區(qū)域，不足時(shí)移動(dòng)發(fā)煙裝置補(bǔ)測(cè)；

4. 選擇合適拍攝角度，確保流型清晰可見(jiàn)；

5. 檢查流型是否符合要求；

6. 動(dòng)態(tài)測(cè)試：設(shè)備按生產(chǎn)狀態(tài)運(yùn)行，重復(fù)發(fā)煙與拍攝；

7. 模擬動(dòng)態(tài)操作，檢查氣流狀態(tài)；

8. 視頻命名格式示例：【煙霧流型測(cè)試】XX車間(1樓)-區(qū)域1-2-靜態(tài)-20250101；

9. 視頻文件需備份并附于驗(yàn)證報(bào)告后；

10. 結(jié)果記錄：符合標(biāo)“Y”，不符合標(biāo)“N”并記錄偏差。

06

氣流可視化研究的操作要領(lǐng)有哪些？

?完整記錄氣流形態(tài)，采用多視角（如縱、橫向）拍攝，必要時(shí)使用雙機(jī)位或多機(jī)位；

?鏡頭運(yùn)用：先遠(yuǎn)景后近景，多機(jī)位時(shí)需有全景與特寫(xiě)組合；

?增強(qiáng)可視性：可使用綠光燈或幕布；

?提前規(guī)劃拍攝路徑，避免中斷，可預(yù)先模擬；

?單個(gè)點(diǎn)位視頻時(shí)長(zhǎng)不少于30秒。

07

氣流可視化研究的注意事項(xiàng)有哪些？

?不可通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估減少測(cè)試，所有A級(jí)單向流區(qū)均需測(cè)試；

?人員著裝及操作需符合生產(chǎn)規(guī)范，數(shù)量及活動(dòng)應(yīng)與實(shí)際一致；

?需包含靜態(tài)與動(dòng)態(tài)測(cè)試，動(dòng)態(tài)需模擬常規(guī)及非常規(guī)干預(yù)；

?干預(yù)拍攝需包括操作員動(dòng)作及無(wú)菌技術(shù)，屏障門操作也需記錄；

?流型測(cè)試應(yīng)與風(fēng)速、溫濕度關(guān)聯(lián)，若這些參數(shù)大幅變化需重測(cè)；

?測(cè)試后需對(duì)潔凈室進(jìn)行清潔和消毒，應(yīng)制定相應(yīng)SOP。

08

氣流可視化研究的記錄和報(bào)告如何管理？

?視頻需標(biāo)注發(fā)煙位置、拍攝視角及目的，可添加語(yǔ)音或字幕（但不得遮擋關(guān)鍵信息）；

?視頻必須完整，禁止剪輯或修改；

?需妥善保存并定期備份，防止損壞或丟失；

?研究結(jié)果須出具正式書(shū)面報(bào)告。

09

氣流可視化研究的頻率如何確定？

GMP要求：中歐GMP強(qiáng)調(diào)“定期”測(cè)試并結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)分析；FDA要求動(dòng)態(tài)監(jiān)控與定期驗(yàn)證，周期需科學(xué)論證；

研究時(shí)機(jī)：

?新建設(shè)施/設(shè)備首次確認(rèn)時(shí)；

?HVAC或設(shè)備改造、HEPA更換、回風(fēng)口變更、RABS門有效性變化時(shí)；

?人員、工藝或操作變更時(shí)；

?發(fā)生重大偏差或環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)異常時(shí)；

?定期再研究（結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)與歷史數(shù)據(jù)）；

建議周期：

?高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域每1–2年一次；

?低風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域經(jīng)評(píng)估可延至3–5年一次；

注意事項(xiàng)：間隔不宜超過(guò)5年，否則需額外論證（參考PDA PTC 2023）。

010

氣流可視化研究常見(jiàn)的缺陷有哪些？

1. 未進(jìn)行測(cè)試或程序無(wú)要求，未定期評(píng)估；

2. 測(cè)試不全，遺漏設(shè)備或部位；

3. 動(dòng)態(tài)干預(yù)未驗(yàn)證單向流，測(cè)試時(shí)間不足或未模擬關(guān)鍵操作（實(shí)例：Z***s L******ces Ltd等企業(yè)因干預(yù)氣流不合格被通報(bào)）；

4. 操作違反首過(guò)空氣原則（如肢體侵入單向流）；

5. 產(chǎn)生湍流、逆流或渦流（實(shí)例：T***lux ***rma Spa因紊流被通報(bào)）；

6. 發(fā)煙未覆蓋關(guān)鍵表面（如灌裝針、膠塞）；

7. 靜態(tài)測(cè)試時(shí)設(shè)備未運(yùn)行；

8. 動(dòng)態(tài)模擬不足，未體現(xiàn)真實(shí)操作（實(shí)例：Ce***r*** Inc因未模擬關(guān)鍵干預(yù)被通報(bào)）；

9. 拍攝條件不佳（發(fā)煙量小、視角不合理、操作被遮擋）；

10. 環(huán)境監(jiān)測(cè)點(diǎn)未參考?xì)饬餮芯拷Y(jié)果設(shè)置（實(shí)例：M***n La******ries ***ited因取樣點(diǎn)設(shè)置不科學(xué)被通報(bào)）。

011

法規(guī)索引

?中國(guó)GMP（2010）附錄1：第5、32、33條；

?EU GMP附錄1（2022）：第4.4、4.14、4.15、4.19、4.20、4.30、8.67條；

?FDA無(wú)菌工藝指南；

?ISO 14644-3、4；

?IEST-RP-006.3；

?中國(guó)GMP指南（2023）–原料藥第18.2節(jié)；

? PDA PTC 2023無(wú)菌處理專題B.1。

《GMP無(wú)菌附錄（征求意見(jiàn)稿）》關(guān)于“氣流流型可視化驗(yàn)證”的關(guān)鍵更新點(diǎn)匯總解析

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