【寫在前面】：本期推薦的是由浙江中醫(yī)藥大學(xué)夏漢庭醫(yī)師&童培建教授團(tuán)隊聯(lián)合江西中醫(yī)藥大學(xué)楊文龍教授近期發(fā)表于Phytomedicine(中科院1區(qū)TOP，IF8.3）的一篇文章，本文的共同第一作者為盛岑卓 、 周星 和 汪靜蕾（浙江中醫(yī)藥大學(xué)）。本文深入探究了骨質(zhì)疏松性骨關(guān)節(jié)炎（ OPOA ）關(guān)節(jié)軟骨退變和軟骨下骨 （SB） 硬化加速的分子機(jī)制，系統(tǒng)性地揭示了加味陽和湯（JWYHD）通過調(diào)控ITGB6/TGF-β/CXCR4信號通路，促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）的成骨分化和歸巢，從而治療OPOA的科學(xué)內(nèi)涵。 研究團(tuán)隊基于“髓系骨病”理論，闡明MSC異常遷移介導(dǎo)的“干骺悖反”現(xiàn)象及 JWYHD 可通過內(nèi)源性調(diào)髓療法修復(fù)延緩 OPOA 的機(jī)理。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Jiawei Yanghe Decoction Alleviates Osteoporotic Osteoarthritis by Promoting MSC Osteogenic Differentiation and Homing via ITGB6/TGF-β/CXCR4 Pathway

背景

骨質(zhì)疏松性骨關(guān)節(jié)炎 （ OPOA ） 是骨關(guān)節(jié)炎 （ OA ） 的一種 特殊 亞型， 在 世界范圍內(nèi) 造成了 巨大的健康和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。然而， 對于 這種疾病的機(jī)制研究和治療策略仍處于探索階段。

目的

通過人體臨床樣本研究、GEO數(shù)據(jù)庫分析和RNA-seq研究了OPOA進(jìn)展的關(guān)鍵基因。OPOA小鼠模型由OVX和DMM手術(shù)相結(jié)合建立，使用不同濃度的JWYHD治療。在體內(nèi)，

方法

通過 行為學(xué)實驗 、micro-CT和組織病理學(xué)檢查評估OPOA的病理狀態(tài)和JWYHD的治療效果。在體外，通過WB、qRT -PCR、Transwell 實驗 、 劃痕實驗 和 免疫熒光 共染評估間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）的成骨分化和遷移能力。

結(jié)果

ITGB6/TGF-β在OPOA的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用 。我們 提出 了 一個 全新 的概念，即 “ 干骺悖反（ Diaphysis-Epiphysis paradox ） ”，從骨量異常分布的角度 為 研究 OPOA的病理機(jī)制提供了 全 新的理論框架。 JWYHD通過保護(hù)軟骨、調(diào)節(jié)骨量平衡、調(diào)節(jié)MSC遷移，全方位改善OPOA引起的軟骨變性和骨量分布異常。

結(jié)論

MSC的異常遷移和成骨分化障礙加速了OPOA的進(jìn)展。JWYHD通過ITGB6/TGF-β/β-catenin和CXCL12/CXCR4 多 種信號通路實現(xiàn) 對 OPOA的雙向調(diào)控。

圖文摘要

【結(jié)果部分】

1.與OA相比，OPOA的關(guān)節(jié)軟骨退變和軟骨下骨硬化加重。

2.在動物模型上，OP通過加速軟骨下骨硬化加速OA進(jìn)展，并出現(xiàn)“干骺悖反”的病理表現(xiàn)。

3.OPOA患者軟骨下骨區(qū)域內(nèi)ITGB6/TGF-β的表達(dá)升高會導(dǎo)致軟骨下骨硬化和軟骨退變加劇。

4.“干骺悖反”可能源于TGF-β/β-catenin介導(dǎo)的成骨分化和依賴于CXCL12/CXCR4的MSC歸巢的同時失調(diào)。

5.JWYHD 減輕了關(guān)節(jié)軟骨退變并逆轉(zhuǎn)了 OPOA 小鼠的“干骺悖反”。

6.RNA-Seq結(jié)果表明，JWYHD通過調(diào)節(jié)TGF-β信號及其下游通路發(fā)揮對OPOA的治療作用。

7.JWYHD激活TGF-β后，通過促進(jìn)β-catenin核易位和MSC成骨分化治療OPOA。

8.JWYHD激活TGF-β后，通過促進(jìn)MSC歸巢至骨髓腔治療OPOA。

9.通過LC-MS/MS鑒定JWYHD中的生物活性化合物。

10.機(jī)制圖。

【結(jié)論與討論】

“髓系骨病”理論認(rèn)為：中醫(yī)學(xué)中的“髓”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中骨髓腔內(nèi)的MSC在物質(zhì)基礎(chǔ)和功能上高度契合，其穩(wěn)態(tài)及周圍微環(huán)境的失衡在多種骨關(guān)節(jié)疾病中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。 通過中藥的內(nèi)源性調(diào)髓療法調(diào)控MSC及其周圍微環(huán)境穩(wěn)態(tài)有望延緩骨關(guān)節(jié)疾病的進(jìn)展。然而“髓—干細(xì)胞”功能單元在OPOA中的具體機(jī)制尚未明確。本研究采用臨床—動物—細(xì)胞三層研究體系，結(jié)合多組學(xué)與體外驗證，旨在闡明OP如何引起OA軟骨下骨加速硬化及脛骨干髓腔內(nèi)骨量失衡，從而驅(qū)動OPOA的軟骨破壞加速，及調(diào)髓復(fù)方加味陽和湯通過調(diào)控MSC遷移與原位成骨以延緩OPOA進(jìn)程的具體機(jī)制。

在OPOA患者及小鼠模型中，均觀察到關(guān)節(jié)軟骨損傷加劇，并伴有SB硬化及脛骨干髓腔內(nèi)骨量丟失。值得注意的是，ITGB6/TGF-β/β-catenin信號通路在軟骨下骨與髓腔區(qū)域呈現(xiàn)相反的表達(dá)模式。基于這一發(fā)現(xiàn)，本研究創(chuàng)新性地提出“干骺悖反（Diaphysis-Epiphysis paradox）”的概念，即在骨質(zhì)疏松微環(huán)境中，髓腔內(nèi)大量MSC被異常機(jī)械應(yīng)力招募，經(jīng)CXCL12/CXCR4軸介導(dǎo)向軟骨下骨區(qū)域遷移，并通過過度成骨分化以代償力學(xué)改變，最終導(dǎo)致軟骨下骨與髓腔之間的骨量分布失衡。骨量區(qū)域性分布異常的概念為OPOA病理機(jī)制研究提供了新的理論框架，為未來的治療靶點(diǎn)研究指明了方向。

調(diào)髓復(fù)方加味陽和湯是在經(jīng)典方陽和湯的基礎(chǔ)上加入雞血藤、木瓜、漢防己三味藥而成，雞血藤可以活血補(bǔ)血、調(diào)經(jīng)止痛，木瓜能夠舒筋活絡(luò)，漢防己有祛風(fēng)止痛、利水消腫等功效，大大增強(qiáng)了加味陽和湯的療效。與此同時，雞血藤、木瓜、漢防己屬于中藥中的引經(jīng)藥，可以引藥達(dá)下肢，能提升其對于OPOA的靶向治療作用。加味陽和湯干預(yù)“髓系骨病”理論中的內(nèi)源性調(diào)髓療法，能夠通過調(diào)動內(nèi)外源性干細(xì)胞的遷移、分化與歸巢，最終達(dá)到“髓足骨健”的效果。治療后的OPOA小鼠行為學(xué)表現(xiàn)顯著改善，關(guān)節(jié)軟骨退變及軟骨下骨硬化程度明顯減輕，髓腔骨量得以恢復(fù)，且該療效呈現(xiàn)濃度梯度依賴性。體外實驗進(jìn)一步表明，適宜濃度的加味陽和湯含藥血清可通過激活I(lǐng)TGB6/TGF-β/β-catenin信號促進(jìn)MSC成骨分化，并經(jīng)由CXCL12/CXCR4軸增強(qiáng)其遷移能力。

OPOA的加速進(jìn)展與“髓—干細(xì)胞”功能框架失衡密切相關(guān)，核心機(jī)制為MSC異常遷移與異位成骨所引發(fā)的“干骺悖反”。加味陽和湯以“調(diào)髓”為切入點(diǎn)，通過ITGB6/TGF-β/CXCR4軸精確調(diào)控MSC遷移與原位成骨，在恢復(fù)髓腔骨量的同時緩解SB硬化、保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨。本研究深化了“髓系骨病”理論的干細(xì)胞生物學(xué)內(nèi)涵，為OPOA的中西醫(yī)機(jī)制融合與辨證治療提供了科學(xué)依據(jù)。

注：本文原創(chuàng)表明為原創(chuàng)編譯，非聲張版權(quán)，侵刪！

中醫(yī)藥基礎(chǔ)科研技術(shù)服務(wù)及加群交流：

相關(guān)咨詢，加微信：1278317307。

【福利時刻】科研服務(wù)（點(diǎn)擊查看）：、、、、、。咨詢加微信：1278317307。