四十億年前，地球還是一片汪洋與荒巖。在這片混沌中，或許在池塘或深海熱泉里，復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)悄然發(fā)生。這些化學(xué)反應(yīng)最終被包裹在膜結(jié)構(gòu)中，原始細(xì)胞逐漸形成，生命自此從淤泥中誕生。

但這究竟是如何發(fā)生的？眾多謎團(tuán)中包含一個“先有雞還是先有蛋”的悖論。那些細(xì)胞中催化化學(xué)反應(yīng)的酶蛋白需要根據(jù)遺傳物質(zhì)DNA或RNA的指令合成；但最初這些遺傳物質(zhì)并不存在——因為合成它們恰恰需要酶。

那么最初是什么啟動了這一切？

科學(xué)界長期存在的一種假說認(rèn)為：遺傳物質(zhì)首先以RNA形式出現(xiàn)，這是一種與DNA很類似的分子。RNA具有獨(dú)特的多功能性優(yōu)勢，它既能催化化學(xué)反應(yīng)，又能存儲遺傳信息。因此，或許最早在地球表面的池塘中，水分蒸發(fā)使分子濃縮并最終連接形成最初的RNA鏈。

但迄今為止，科學(xué)家尚未能在模擬早期地球簡單化學(xué)物質(zhì)環(huán)境的實(shí)驗中創(chuàng)造出RNA分子。“雖然已有相關(guān)制備方法的報道，但這些方法總顯得有點(diǎn)牽強(qiáng)，”悉尼新南威爾士大學(xué)的有機(jī)化學(xué)家阿爾伯特·法倫巴赫（Albert Fahrenbach）表示。不過他補(bǔ)充說，支持者認(rèn)為這種困難本就在預(yù)料之中。

“很難想象自我復(fù)制的RNA鏈系統(tǒng)能夠自發(fā)組織形成，”法國艾克斯-馬賽大學(xué)研究生命起源的化學(xué)家羅伯特·帕斯卡（Robert Pascal）表示，“事實(shí)上， 我認(rèn)為現(xiàn)在沒有人相信這種情況可能發(fā)生”

另一種可能性是，生物化學(xué)首先出現(xiàn)，最初在地球的化學(xué)過程中在細(xì)胞外部演化。在沒有酶的情況下，那時的化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行得非常緩慢。不過，它們符合熱力學(xué)規(guī)律，所以能緩慢推進(jìn)，并可能通過熱量或金屬催化加速。后來，原始酶在這種過程中逐漸形成，進(jìn)一步加速了這種原始的生命化學(xué)過程。

在地質(zhì)時間尺度上，地球化學(xué)（geochemistry）過程逐漸變得更快、更復(fù)雜，不斷加入新的反應(yīng)。在此過程中的某個階段，細(xì)胞膜以及以RNA或DNA形式存在的遺傳系統(tǒng)得以形成，地球化學(xué)由此轉(zhuǎn)化為生物化學(xué)。

然而，這第二種假說直到最近都缺乏關(guān)鍵實(shí)驗證據(jù)。但在過去幾年中，研究人員通過實(shí)驗室測試大量化學(xué)混合物在不同條件下的組合，成功驗證了無需酶催化即可復(fù)制細(xì)胞內(nèi)核心代謝反應(yīng)的多條途徑。

“地球化學(xué)先于生物化學(xué)出現(xiàn)的觀點(diǎn)是一個極具說服力的理論，”馬薩諸塞州伍茲霍爾海洋研究所的地球化學(xué)家蘇珊·朗（Susan Lang）評價道，“我認(rèn)為（科學(xué)家們）已經(jīng)提供了大量證據(jù)來支持這一觀點(diǎn)。”

無機(jī)起源

早在1910年，俄羅斯生物學(xué)家康斯坦丁·謝爾蓋耶維奇·梅列日科夫斯基（Konstantin Sergejewitch Mereschkowsky）就推斷，最原始的細(xì)胞必須能夠從無機(jī)物中產(chǎn)生有機(jī)分子，即生命的基本物質(zhì)。具體而言，它們需要利用氫氣（H?）和二氧化碳（CO?）來制造脂肪酸、糖類、氨基酸等有機(jī)分子。而大約20年前，德國杜塞爾多夫大學(xué)的進(jìn)化微生物學(xué)家比爾·馬�。˙ill Martin）與加州NASA噴氣推進(jìn)實(shí)驗室的地球化學(xué)家邁克·拉塞爾（Mike Russell）則進(jìn)一步提出，生命起源于適合這些關(guān)鍵反應(yīng)的場所——深海熱泉噴口。在這些噴口中，巖石中的鐵與水反應(yīng)產(chǎn)生氫氣。這些H?隨后與CO?反應(yīng)生成細(xì)胞生物化學(xué)的核心簡單有機(jī)分子：含一個碳原子的甲酸鹽、兩個碳原子的乙酸鹽以及三個碳原子的丙酮酸鹽。

?圖1：康斯坦丁·謝爾蓋耶維奇·梅列日科夫斯基，他提出，更大、更復(fù)雜的細(xì)胞，如真核生物，是從不太復(fù)雜的細(xì)胞之間的共生關(guān)系進(jìn)化而來的。圖源：Wikipedia

根據(jù)這一理論指引，2010年朗（Lang）與她在伍茲霍爾（Woods Hole）的團(tuán)隊在大西洋中部的“失落之城”熱泉區(qū)開展研究，證實(shí)了這些有機(jī)小分子確實(shí)可以從熱泉噴口中產(chǎn)生，且完全獨(dú)立于生存于該極端環(huán)境中的微生物活動。

微生物途徑

科學(xué)家們還注意到，熱泉噴口處這些地球化學(xué)反應(yīng)的步驟與附近微生物利用CO?和H?制造有機(jī)分子的方式完全相同。這完美契合了“生物化學(xué)途徑始于地球化學(xué)反應(yīng)，酶是后期演化產(chǎn)物”的論點(diǎn)。

馬�。∕artin）及其同事的研究表明，這一套被稱為乙酰輔酶A途徑（acetyl-CoA pathway）的特定反應(yīng)確實(shí)非常古老。它被細(xì)菌和古菌這生命的兩大基本類群所共享，因此可以一直追溯到地球所有生命的共同祖先。

但如今的微生物細(xì)胞需要整整127種酶才能制造三碳的丙酮酸鹽�？茖W(xué)家能否在實(shí)驗室中無需酶催化，而是像生命起源時那樣復(fù)制這條途徑？馬丁（Martin）、他當(dāng)時指導(dǎo)的博士生瑪?shù)倌取て绽准{（Martina Preiner）、現(xiàn)就職于加拿大渥太華大學(xué)的化學(xué)家約瑟夫·莫蘭（Joseph Moran）及其同事最近證實(shí)這確實(shí)可以實(shí)現(xiàn)。

在2020年發(fā)表的一項報告中，普雷納在一系列可維持高溫的化學(xué)反應(yīng)器中進(jìn)行了測試。她向容器中注入二氧化碳，以及裝有水和不同比例鐵或鎳溶液的小瓶，隨后讓它們反應(yīng)過夜（圖1）。

?圖2：研究人員普雷納和馬丁用來測試水、二氧化碳和一些金屬是否足以產(chǎn)生有機(jī)分子的化學(xué)反應(yīng)器。圖源：BILL MARTIN

普雷納的突破在于她發(fā)現(xiàn)需要每步使用單一金屬才能進(jìn)行反應(yīng)，并需要嚴(yán)格控制氫氣濃度。達(dá)成這些條件后，反應(yīng)器穩(wěn)定地產(chǎn)出了甲酸鹽、乙酸鹽、丙酮酸鹽、甲醇和甲烷——這些正是細(xì)菌能夠制造的所有物質(zhì)。

“這些金屬替代了127種酶的作用，并精準(zhǔn)產(chǎn)生了與生物途徑完全一致的五種產(chǎn)物，”馬丁指出（圖2）。

科學(xué)家們強(qiáng)調(diào)，鐵和鎳都存在于深海熱泉噴口中，它們完全可能在生命起源前引導(dǎo)化學(xué)反應(yīng)。更重要的是，這些金屬至今仍存在于現(xiàn)代細(xì)胞內(nèi)核酶催化乙酰輔酶A途徑的酶結(jié)構(gòu)中�！白畛跏墙饘俅呋瘎┰诋a(chǎn)生作用，隨后酶整合了這些金屬，但金屬始終是核心催化劑，”馬丁解釋道。

代謝研究專家、柏林夏里特醫(yī)學(xué)院的馬庫斯·拉爾澤（Markus Ralser）則指出，金屬在原始地球上極為豐富。“尤其是鐵元素，簡直無處不在，這就是為什么我們細(xì)胞中的所有化學(xué)過程都離不開鐵參與的化學(xué)反應(yīng)，”他表示。

?圖3：熱泉噴口巖石中存在著被稱為“熱液孔隙”的泡狀微觀結(jié)構(gòu)。這些孔隙的礦物表面附著金屬物質(zhì)（粉紅色圓圈），可催化小分子有機(jī)物的合成。此類化學(xué)反應(yīng)或許正是原始生物化學(xué)演化的開端。圖源：N. MRNJAVAC ET AL / ACCOUNTS OF CHEMICAL RESEARCH 2024

無酶催化推進(jìn)

普雷納、馬丁與莫蘭在實(shí)驗中制備的丙酮酸鹽，對合成氨基酸與核苷酸至關(guān)重要，這是細(xì)胞代謝的另一關(guān)鍵環(huán)節(jié)�；罴�(xì)胞需要氨基酸連接形成蛋白質(zhì)，也需要核苷酸來制造DNA與RNA。而生產(chǎn)這些物質(zhì)的核心組裝線被稱為“反向TCA循環(huán)”（reverse TCA cycle），而丙酮酸鹽正是該循環(huán)的關(guān)鍵輸入物之一。

近十年來，莫蘭始終致力于在細(xì)胞外復(fù)制反向TCA循環(huán)。當(dāng)他開始這項研究時，生命起源領(lǐng)域的研究者們雖有許多卓越構(gòu)想，但成功完成實(shí)驗的案例寥寥無幾。他希望能將自己在化學(xué)催化領(lǐng)域的專業(yè)經(jīng)驗應(yīng)用于生命起源領(lǐng)域的重要問題。

莫蘭認(rèn)為主要挑戰(zhàn)在于，雖然反向TCA循環(huán)中的反應(yīng)在理論上是可行的，就好比重力會促使下坡行走一樣，化學(xué)性質(zhì)最終會推動這些反應(yīng)向前進(jìn)行。但其中一些反應(yīng)的啟動條件極其困難。它們存在著所謂的“高活化能障礙”，就像在開始下坡徒步前需要先攀爬一座小山丘。那么，在沒有酶的情況下能否克服這些活化能障礙呢？又需要在什么條件下實(shí)現(xiàn)？

“我解決問題的方法源于化學(xué)催化開發(fā)與篩選領(lǐng)域的工作思路，即不過度糾結(jié)理論推演，而是設(shè)計一些可操作的實(shí)驗方案，通過并行運(yùn)行大量實(shí)驗，以極高效率進(jìn)行經(jīng)驗性探索�！蹦m解釋道。

莫蘭與他的團(tuán)隊當(dāng)時任職于法國斯特拉斯堡大學(xué)（他至今仍在該機(jī)構(gòu)保留部分研究工作），自2015年起，他的團(tuán)隊系統(tǒng)研究了反向TCA循環(huán)中的11個核心反應(yīng)，測試了他們所有能獲取的金屬與非有機(jī)催化劑，并在不同溫度、pH值、金屬與礦物質(zhì)存在的各種設(shè)想條件下進(jìn)行實(shí)驗。其中，部分試管實(shí)驗致力于完成第一步，將丙酮酸鹽轉(zhuǎn)化為草酰乙酸。另一些實(shí)驗則旨在實(shí)現(xiàn)后續(xù)反應(yīng)，從草酰乙酸到蘋果酸鹽，以此類推。除了反向TCA循環(huán)的核心反應(yīng)外，科學(xué)家們最近還研究了從該循環(huán)分支出去來產(chǎn)生核苷酸、氨基酸和磷酸糖的反應(yīng)。這個團(tuán)隊采用自動化機(jī)制日夜不停地連續(xù)運(yùn)行樣本�！拔覀兙瓦@樣全力推進(jìn)這項實(shí)驗整整三年，”莫蘭表示。

2019年，莫蘭團(tuán)隊報告稱他們成功在無酶條件下合成了11種反向TCA循環(huán)代謝物中的9種。他們還發(fā)現(xiàn)了使11個反應(yīng)中的6個能在同一試管中同時進(jìn)行的條件�！敖^大多數(shù)反應(yīng)和代謝過程似乎簡單到可以在無酶條件下自然發(fā)生，”莫蘭表示，“但同時我們必須現(xiàn)實(shí)地承認(rèn)，尚未發(fā)現(xiàn)能讓整個代謝系統(tǒng)完整呈現(xiàn)的條件；我們發(fā)現(xiàn)的條件只能讓局部反應(yīng)片段在此處發(fā)生，特定反應(yīng)在彼處實(shí)現(xiàn)。”

但莫蘭對重建無酶代謝的前景持樂觀態(tài)度。他認(rèn)為只需要發(fā)揮一些創(chuàng)造力來尋找能使某些更棘手的反應(yīng)（如丙酮酸鹽向草酰乙酸的轉(zhuǎn)化）發(fā)生的條件。

“約瑟夫過去十年的工作確實(shí)非凡，”現(xiàn)任德國馬堡馬克斯·普朗克陸地微生物研究所實(shí)驗室負(fù)責(zé)人的普雷納評價道，“這是過去50年里生命起源領(lǐng)域最重要的突破之一，他真正揭示了特定反應(yīng)如何實(shí)現(xiàn)無酶催化�！�

關(guān)鍵缺失的微小環(huán)節(jié)

在持續(xù)探索生命化學(xué)起源的過程中，普雷納與莫蘭不約而同地開始關(guān)注名為輔因子（cofactors）或輔酶（coenzymes）的小分子化學(xué)物質(zhì)，這些物質(zhì)在酶反應(yīng)中起輔助作用。它們極其重要。名為NAD?的輔因子負(fù)責(zé)在分子間傳遞電子，而名為SAM的輔因子則向正在加工的有機(jī)化學(xué)物質(zhì)提供或接收甲基基團(tuán)。“它們執(zhí)行的任務(wù)相當(dāng)簡單，但卻是代謝過程中非常非常核心且重要的任務(wù)，”普雷納指出。她補(bǔ)充道，很難想象它們或類似化學(xué)物質(zhì)沒有在早期生命過程中發(fā)揮作用。因此，科學(xué)家們希望弄清楚這些輔因子在生命起源時期可能扮演的角色，以及它們?nèi)绾稳谌氲厍蚧瘜W(xué)過程并最終成為生物化學(xué)的組成部分。

研究人員發(fā)現(xiàn)，如今的輔因子像酶一樣具有催化活性，有些甚至能催化自身合成。莫蘭指出，這些輔因子對于加速代謝反應(yīng)理應(yīng)具有關(guān)鍵作用。它們可能優(yōu)先加速某些化學(xué)途徑，從而幫助塑造生化網(wǎng)絡(luò)。

科學(xué)家們還認(rèn)為部分輔因子在基因的出現(xiàn)過程中發(fā)揮了作用。他們注意到一種名為NADH的輔因子由兩個核苷酸構(gòu)成，而核苷酸正是RNA與DNA的基本組成單元�！皳�(jù)我推測，在早期地球上這些分子可能被過量生產(chǎn)。因此它們承擔(dān)了不同任務(wù)。一部分進(jìn)入RNA系統(tǒng)，另一些則參與代謝過程，”普雷納表示。

研究人員清楚他們永遠(yuǎn)無法確切知曉生命如何誕生，他們的工作就像考古學(xué)家或古生物學(xué)家試圖從稀疏破碎的遺跡中拼湊遠(yuǎn)古圖景。帕斯卡（Pascal）評論道，在眾多可能的自催化化學(xué)系統(tǒng)中，最終存續(xù)勝出的生命代謝途徑并非預(yù)先注定。“這個結(jié)果并非唯一可能，”他強(qiáng)調(diào)，“還存在許多其他可能性�！�

盡管如此，科學(xué)家們已經(jīng)證明創(chuàng)建無酶代謝系統(tǒng)是可行的，且其與熱泉噴口微生物的代謝機(jī)制具有驚人相似性，這為延續(xù)一個世紀(jì)的生命起源理論提供了關(guān)鍵實(shí)證。就像古老巖石中的化石或墓葬中的器物那樣，活細(xì)胞內(nèi)的生化反應(yīng)將我們與地球原始生命出現(xiàn)之前的遙遠(yuǎn)時代緊密相連。

作者后記

編譯這篇關(guān)于生命起源機(jī)制探索的文章時，最深刻的感受是科學(xué)界正在更深層次解構(gòu)“先有雞還是先有蛋”這一經(jīng)典問題。研究者們通過模擬原始地球環(huán)境，用實(shí)驗證據(jù)挑戰(zhàn)了“RNA世界”假說的局限性，提出無機(jī)金屬催化與地球化學(xué)環(huán)境可能才是生命最初的推手�，F(xiàn)代酶系統(tǒng)中保留的鐵、鎳等金屬催化劑，可能就來自于生命對遠(yuǎn)古地球化學(xué)環(huán)境的深刻記憶。而輔因子既能參與代謝又能構(gòu)成遺傳物質(zhì)的雙重特性，或許正是連接化學(xué)演化與生物演化的關(guān)鍵橋梁。然而，我們尚不清楚不同的化學(xué)路徑如何整合成統(tǒng)一的系統(tǒng)，也未完全闡明能量來源的問題。

筆者在編譯過程中始終堅持客觀呈現(xiàn)研究進(jìn)展，但必須承認(rèn)，當(dāng)看到科學(xué)家用三年時間運(yùn)行數(shù)百萬次實(shí)驗來驗證一個假說時，不禁對這份探索生命本源的科學(xué)執(zhí)著心生敬畏。

https://knowablemagazine.org/content/article/living-world/2025/evolution-of-life-metabolism-first

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