高效過(guò)濾器（HEPA）通常指對(duì)粒徑≥0.3μm微粒捕獲效率達(dá)到99.97%以上的過(guò)濾設(shè)備，普遍應(yīng)用于制藥企業(yè)潔凈車(chē)間作為末端空氣處理裝置，以保障潔凈空氣的供應(yīng)。潔凈室能否達(dá)到并維持設(shè)計(jì)潔凈等級(jí)，在很大程度上取決于高效過(guò)濾器的性能及其安裝質(zhì)量。因此，對(duì)潔凈區(qū)高效過(guò)濾器開(kāi)展泄漏檢測(cè)，確保其符合設(shè)計(jì)要求，是維持潔凈環(huán)境的關(guān)鍵手段之一。FDA在無(wú)菌藥品生產(chǎn)指南中同樣明確提出，高效過(guò)濾器安裝后應(yīng)進(jìn)行泄漏測(cè)試，以檢驗(yàn)過(guò)濾器密封墊、框架及濾材等部位的密封性能，并建議無(wú)菌制劑車(chē)間應(yīng)定期執(zhí)行該項(xiàng)檢測(cè)。

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高效過(guò)濾器檢漏的目的

高效過(guò)濾器本身的過(guò)濾效率通常由生產(chǎn)商負(fù)責(zé)檢測(cè)，并隨產(chǎn)品提供效率報(bào)告和合格證明。對(duì)制藥企業(yè)而言，高效過(guò)濾器檢漏主要指安裝后的現(xiàn)場(chǎng)測(cè)試，重點(diǎn)檢測(cè)濾材中的微小針孔、邊框密封、墊圈密封及安裝框架連接處的潛在泄漏。該項(xiàng)檢測(cè)旨在評(píng)估過(guò)濾器及安裝的整體密封狀況，及時(shí)發(fā)現(xiàn)缺陷并采取糾正措施，從而保證潔凈區(qū)域的空氣質(zhì)量。

02

DOP檢漏法的原理

高效過(guò)濾器檢漏通常采用DOP發(fā)生器在過(guò)濾器上游施放氣溶膠，再通過(guò)光度計(jì)檢測(cè)上下游顆粒濃度，以判斷是否存在泄漏。由于上游粒子濃度通常較低，若不主動(dòng)發(fā)塵，僅依靠粒子計(jì)數(shù)器較難檢測(cè)出泄漏，補(bǔ)充氣溶膠后可使泄漏更容易被識(shí)別。

人工氣溶膠DOP的使用已有約40年歷史。因其曾被質(zhì)疑具有潛在致癌性，目前常采用DOS（癸二酸二辛脂，也稱(chēng)DEHS）或PAO（聚α烯烴）等替代物質(zhì)，但該方法仍習(xí)慣稱(chēng)為“DOP法”。自然大氣塵濃度波動(dòng)大，一般不適用于泄漏檢測(cè)。FDA強(qiáng)調(diào)，檢漏所用氣溶膠需滿(mǎn)足一定的理化性質(zhì)，不應(yīng)選用可能引起微生物污染或繁殖的物質(zhì)。

DOP發(fā)生器分為熱發(fā)生和冷發(fā)生兩類(lèi)。熱發(fā)生方式基于蒸發(fā)冷凝原理，產(chǎn)生粒徑約0.3μm的霧狀DOP，區(qū)間在0.1–0.3μm；冷發(fā)生方式則借助壓縮空氣通過(guò)Laskin噴嘴產(chǎn)生多分散氣溶膠，主要粒徑約0.65μm?，F(xiàn)場(chǎng)掃描檢漏多采用冷發(fā)生方式。

常用檢測(cè)設(shè)備包括氣溶膠光度計(jì)和粒子計(jì)數(shù)器。前者為前散射線性光度計(jì)，通過(guò)測(cè)量顆粒散射光強(qiáng)度直接得出質(zhì)量濃度，廣泛應(yīng)用于現(xiàn)場(chǎng)檢漏；后者計(jì)量粒子數(shù)量濃度，靈敏度高，適用于多種氣溶膠，但在高效過(guò)濾器檢漏中使用較少。兩者測(cè)試結(jié)果不易直接對(duì)比。

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高效過(guò)濾器DOP檢漏操作方法

現(xiàn)場(chǎng)檢漏需對(duì)以下部位進(jìn)行測(cè)試：

濾材本身、濾材與內(nèi)部框架的連接處、過(guò)濾器密封墊與支撐框架之間、支撐框架與墻體或頂棚的連接處。

所需物料與儀器包括：

PAO溶劑、GTI3990-01/02/03型氣溶膠發(fā)生器、GTI3990氣溶膠光度計(jì)。例如，GTI3390-02型發(fā)生器可直接以空氣為動(dòng)力，產(chǎn)生多分散亞微米級(jí)油霧氣溶膠；GTI3990型光度計(jì)采樣流量為28.3 L/min，測(cè)量范圍寬廣。

操作中，應(yīng)在HEPA上游施放PAO氣溶膠。對(duì)于HVAC系統(tǒng)，建議從風(fēng)機(jī)負(fù)壓側(cè)引入，以保證氣溶膠分布均勻；若從風(fēng)管引入，則應(yīng)保持至少10倍管徑的距離，并盡量減少?gòu)澒堋恿髡只虺瑑襞_(tái)則可直接從風(fēng)機(jī)負(fù)壓側(cè)引入。

正式掃描前需對(duì)光度計(jì)進(jìn)行初始化，設(shè)定100%和0%基準(zhǔn)，并調(diào)整上游濃度至10–20 μg/mL。掃描時(shí)取下散流板，對(duì)濾器面、邊框、密封處進(jìn)行全面掃描。采樣頭距離濾器表面約2.54 cm，移動(dòng)速度不超過(guò)5 cm/s，掃描路徑應(yīng)重疊。一旦泄漏率（%LEAKAGE）超過(guò)0.01%，則需定位泄漏點(diǎn)并進(jìn)行封堵（如使用硅膠），之后重新檢測(cè)。單個(gè)過(guò)濾器檢測(cè)時(shí)間約5分鐘，過(guò)程中需注意上游濃度穩(wěn)定性，并做好操作人員防護(hù)。

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結(jié)果判定與處理

高效過(guò)濾器泄漏率合格標(biāo)準(zhǔn)為≤0.01%。若所有檢測(cè)點(diǎn)均符合該要求，則判定為合格；若有任一位置泄漏率超出，則判定不合格，需對(duì)泄漏點(diǎn)進(jìn)行標(biāo)記、修補(bǔ)或更換。允許對(duì)濾料局部泄漏進(jìn)行修補(bǔ)，但單點(diǎn)泄漏面積不得超過(guò)總面積的1%，總泄漏面積不得超過(guò)5%，否則需更換過(guò)濾器。

05

檢漏周期

FDA建議無(wú)菌制劑生產(chǎn)車(chē)間每半年進(jìn)行一次檢漏；我國(guó)GMP檢查指南推薦周期通常為一年；ISO14644則建議最長(zhǎng)間隔不超過(guò)24個(gè)月。此外，在高效過(guò)濾器安裝或更換后、空氣質(zhì)量惡化、產(chǎn)品無(wú)菌檢驗(yàn)不合格或培養(yǎng)基模擬灌裝失敗時(shí)，也應(yīng)進(jìn)行檢漏。需檢漏的設(shè)備還包括用于烘干隧道和干烤箱的高效過(guò)濾器。

06

相關(guān)討論

過(guò)濾器效率與檢漏的關(guān)系

高效過(guò)濾器效率指其本身的過(guò)濾性能，測(cè)試方法包括：DOP法（使用光度計(jì)，常用標(biāo)準(zhǔn)為IEST-RP-CC001）；粒子計(jì)數(shù)法（靈敏度高，適用于超高效過(guò)濾器，標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)IEST-RP-CC007）；最易穿透粒徑法（MPPS，依據(jù)EN1822）；鈉焰法（見(jiàn)于我國(guó)GB13554-92，因靈敏度低且NaCl可能損害產(chǎn)品質(zhì)量，在國(guó)際上已較少使用）。制藥企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢漏多采用DOP法結(jié)合多分散氣溶膠，兼顧經(jīng)濟(jì)性與實(shí)用性。

07

氣溶膠光度計(jì)與粒子計(jì)數(shù)器的區(qū)別

粒子計(jì)數(shù)器反映粒子數(shù)量濃度（單位：粒/L），光度計(jì)則測(cè)量質(zhì)量濃度（單位：mg/L）。因大粒徑粒子在質(zhì)量濃度中占比較高，兩種方法在測(cè)試效率和泄漏判定時(shí)存在差異。光度計(jì)雖然靈敏度略低，不適用于H13級(jí)以上超高效過(guò)濾器檢測(cè)，但其操作便捷、結(jié)果直觀，在制藥企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢漏中應(yīng)用廣泛。

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檢漏標(biāo)準(zhǔn)的差異

不同標(biāo)準(zhǔn)對(duì)泄漏判定的要求略有不同：美國(guó)IEST-RP-CC034規(guī)定掃描檢漏泄漏率上限為0.01%；歐盟EN1822則依據(jù)局部透過(guò)率判定，如H13級(jí)過(guò)濾器允許局部透過(guò)率不超過(guò)0.25%（基于0.3μm單分散氣溶膠）；我國(guó)GB50073-2001和GB13554-92則規(guī)定現(xiàn)場(chǎng)檢漏穿透率不得大于出廠標(biāo)準(zhǔn)的4倍，可使用大氣塵或人工氣溶膠，以粒子計(jì)數(shù)器檢測(cè)。在實(shí)際檢漏中，將泄漏率標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定為≤0.01%仍能有效識(shí)別泄漏，且操作判斷較為明確。