以下文章來源于e藥安全，作者e藥－lin冷無冰

重要性 (IMPORTANCE)小細胞肺癌（SCLC）是一種高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌，2021年在美國的發(fā)病率為每10萬人4.7例，5年總生存率為12%至30%。

觀察結(jié)果 (OBSERVATIONS)吸煙是SCLC發(fā)生的主要危險因素，95%的SCLC確診患者有吸煙史。SCLC患者可能出現(xiàn)呼吸道癥狀，如咳嗽（40%）、氣短（34%）、咯血（10%），或因轉(zhuǎn)移灶引起的相應局部癥狀（30%），如胸膜炎或骨痛；約60%的SCLC患者在診斷時可能無癥狀。胸部影像學檢查可能顯示中央肺門（85%）或縱隔淋巴結(jié)腫大（75%）。診斷時，約15%的患者存在腦轉(zhuǎn)移，可能表現(xiàn)為頭痛或局灶性無力。診斷通過原發(fā)肺部腫塊、胸部淋巴結(jié)或轉(zhuǎn)移病灶的活檢確認。

小細胞肺癌根據(jù)疾病是否可以包含在通常局限于單側(cè)胸腔但可能包括對側(cè)縱隔和鎖骨上淋巴結(jié)的放射野內(nèi)進行治療，分為局限期（LS-SCLC；30%）和廣泛期（ES-SCLC；70%）。對于LS-SCLC患者，手術或鉑類-依托泊苷同步化療和放療在30%的患者中可能具有治愈潛力。最近，通過添加免疫療法度伐利尤單抗（durvalumab），LS-SCLC的中位生存期已長達55.9個月。

ES-SCLC的一線治療是鉑類-依托泊苷化療聯(lián)合程序性細胞死亡1配體1（PD-L1）抑制劑度伐利尤單抗或阿替利珠單抗（atezolizumab）的免疫療法，隨后進行維持免疫治療直至疾病進展或出現(xiàn)毒性反應。盡管鉑類-依托泊苷聯(lián)合免疫治療的初始腫瘤縮小率為60%至70%，但接受治療的ES-SCLC患者的中位總生存期約為12至13個月，60%的患者在3個月內(nèi)復發(fā)。ES-SCLC患者的二線治療包括DNA烷化劑蘆比替定（lurbinectedin，總緩解率35%；中位無進展生存期3.7個月）和針對Delta樣配體3（DLL3）的雙特異性T細胞銜接器塔拉妥單抗（tarlatamab，總緩解率40%；中位無進展生存期4.9個月）。

結(jié)論與相關性 (CONCLUSIONS AND RELEVANCE)小細胞肺癌是一種與吸煙相關的惡性腫瘤，70%的患者在診斷時已處于晚期。LS-SCLC的3年總生存率約為56.5%，ES-SCLC為17.6%。LS-SCLC的一線治療是同步化療和針對腫瘤的放療，隨后進行鞏固免疫治療。對于ES-SCLC，一線治療是化療和免疫治療，隨后進行維持免疫治療。

2024年，肺癌是美國癌癥相關死亡的主要原因，也是美國診斷出的第二大癌癥。小細胞肺癌（SCLC），以前被稱為“燕麥細胞”癌，占所有肺癌的10%至15%，2021年在美國的發(fā)病率為每10萬人4.7例。在過去十年中，SCLC的發(fā)病率從每10萬人6.6例下降到4.7例，這與同期吸煙率的下降相對應。

診斷通過原發(fā)腫瘤、受累胸部淋巴結(jié)或轉(zhuǎn)移病灶的活檢確認。由于SCLC的高增殖率，70%的患者在診斷時已處于晚期疾病階段。對于局限期（LS-SCLC）疾?。↖-III期）患者的推薦治療是腫瘤放療和化療?；加袕V泛期（ES-SCLC）疾?。ㄟh處轉(zhuǎn)移性疾病或無法在安全的放射野內(nèi)治療的疾病）的患者應接受姑息治療，包括聯(lián)合化療和免疫治療（見圖）。

局限期與廣泛期小細胞肺癌的發(fā)病率及總體管理概述

復發(fā)時的治療包括DNA烷化劑蘆比替定、重新使用鉑類-依托泊苷化療、微管抑制劑如紫杉烷類，或其他DNA烷化劑如替莫唑胺。美國食品和藥物管理局（FDA）最近加速批準了塔拉妥單抗（tarlatamab），一種參與T細胞介導的破壞的雙特異性抗體，用于復發(fā)性SCLC。本綜述總結(jié)了SCLC的流行病學、分子特征、臨床表現(xiàn)和管理。一些常見的臨床問題和答案見方框。

方法 (Methods)

作者在PubMed中搜索了包含術語“small cell lung cancer”的文章；搜索范圍限定為2014年3月16日至2024年10月13日期間發(fā)表的英文文章。文章選擇側(cè)重于主要的原始前瞻性數(shù)據(jù)。共納入95篇文章。文章包括24項隨機臨床試驗、2項隨機臨床試驗的長期更新、2項隨機臨床試驗的二次或匯總分析、11項非隨機前瞻性試驗、1項非隨機前瞻性試驗的更新、11項薈萃分析和系統(tǒng)評價、10項回顧性研究、3項臨床實踐指南、3篇綜述和9項轉(zhuǎn)化研究。其余19篇文章由作者根據(jù)2014年前的文獻知識以及檢索文章的引文審查確定。

討論 (Discussion)流行病學 (Epidemiology)

2024年美國診斷出約16,000例新的SCLC病例。美國的診斷中位年齡為69歲，男性發(fā)病率高于女性（每10萬人5.1例 vs 4.6例）。在非西班牙裔美國印第安人和阿拉斯加原住民（每10萬人8.5例）、非西班牙裔黑人（每10萬人3.9例）和非西班牙裔白人（每10萬人6.0例）中觀察到SCLC的發(fā)病率高于非西班牙裔亞裔和太平洋島民（每10萬人1.9例）或西班牙裔（每10萬人2.2例）。吸煙是SCLC的主要危險因素（人群歸因風險>95%），SCLC的風險隨著吸煙持續(xù)時間和強度的增加而增加，盡管在戒煙超過30年后，SCLC的發(fā)病率仍然升高。據(jù)報道，約2.5%至13%的SCLC發(fā)生在從未吸煙的個體中，這些患者可能預后更好。來自韓國一項多中心病例對照研究的391例病例中，無吸煙史患者的生存期為18.2個月，而吸煙者為13.1個月（P=0.054）。

SCLC的分子特征 (Molecular Characteristics of SCLC)

小細胞肺癌的特征是幾乎普遍存在腫瘤抑制基因RB1和TP53的缺失，疾病異質(zhì)性由表觀遺傳調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子表達所表征。亞型包括A型和N型，分別以神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)錄因子ASCL1和NeuroD1的表達為特征，以及P亞型，以非神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)錄因子POU2F3的表達為特征。第四種亞型，I亞型，其特征是缺乏ASCL1、NeuroD1或POU2F3的表達，其特征是與免疫檢查點抑制劑反應相關的基因表達，這是一類阻止腫瘤滅活T細胞的藥物。YAP1也被提議作為一種潛在的亞型，與干擾素-γ的上調(diào)相關。與NSCLC不同，程序性細胞死亡1配體1（PD-L1）——一種在腫瘤細胞或抗原呈遞細胞中表達的表面糖蛋白，允許腫瘤細胞逃避免疫破壞——在SCLC中的表達是可變的（0%-80%），并且不是SCLC中對檢查點抑制劑反應的預測性生物標志物。

罕見情況下，具有稱為“致癌驅(qū)動因子”的遺傳變異（如EGFR或ALK變異）的NSCLC可能經(jīng)歷從腺癌到SCLC的組織學轉(zhuǎn)化，尤其是在同時具有TP53或RB1變異的腫瘤中。此類腫瘤的生存期縮短（6至8.5個月 vs 原發(fā)SCLC的13個月），其預后較差的機制尚不清楚。

臨床表現(xiàn) (Clinical Presentation)

SCLC患者可能出現(xiàn)咳嗽（40%）、氣短（34%）或咯血（10%）等癥狀，但高達60%的患者可能無癥狀?？赡苡^察到疾病累及部位的疼痛（30%）或全身癥狀，如體重減輕（24%）、厭食（9%）和疲勞（15%），尤其是在ES-SCLC中。約15%的SCLC患者在診斷時有腦轉(zhuǎn)移，可能表現(xiàn)為頭痛或局灶性無力。與無腦轉(zhuǎn)移的ES-SCLC患者相比，這些患者的生存期縮短（6個月 vs 13個月；P<0.001）。約10%的患者出現(xiàn)上腔靜脈綜合征，其特征是由于淋巴結(jié)腫大壓迫上腔靜脈引起的頭痛、面部或頸部腫脹、上肢水腫或聲音改變。SCLC患者也可能有副腫瘤性內(nèi)分泌病，包括抗利尿激素分泌不當綜合征（SIADH）（占SCLC的24%），由于產(chǎn)生加壓素而表現(xiàn)為低鈉血癥，或庫欣綜合征（占SCLC的2%-6%），由于腫瘤異位產(chǎn)生促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）而表現(xiàn)為水腫、無力、高血壓或低鉀血癥。2%至3%的SCLC患者可能出現(xiàn)Lambert-Eaton肌無力綜合征，其特征是由于自身免疫破壞電壓門控鈣通道導致神經(jīng)肌肉接頭乙酰膽堿釋放受損，從而出現(xiàn)肌無力、共濟失調(diào)和反射亢進。

診斷評估 (Diagnostic Evaluation)

胸部X光或計算機斷層掃描（CT）通常顯示中央、支氣管或肺門腫塊伴大塊淋巴結(jié)腫大。診斷通過原發(fā)腫瘤和/或淋巴結(jié)的內(nèi)鏡支氣管超聲活檢或轉(zhuǎn)移病灶活檢進行。病理診斷通過形態(tài)學、免疫組織化學和增殖特征確認。活檢細胞學或組織的蘇木精-伊紅（H&E）染色切片顯示小、圓、藍色細胞簇，核質(zhì)比高，有絲分裂率高（≥每10個高倍視野10個有絲分裂）。Ki-67或增殖指數(shù)（顯示細胞分裂速度）通常在50%至100%之間。SCLC的免疫組化染色可能對細胞角蛋白（50%-60%）、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（TTF-1）（80%）和神經(jīng)內(nèi)分泌標志物如突觸素（Syn,54%）、嗜鉻粒蛋白A（CgA,37%）、CD56（90%-100%）和胰島素瘤相關蛋白1（INSM1）（92%）呈陽性。SCLC可以通過形態(tài)學特征和有絲分裂計數(shù)（由世界衛(wèi)生組織定義）與增殖性較低的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（如類癌和大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌）區(qū)分開來。

分期 (Staging)

SCLC診斷后，為了分期，患者應進行腹部CT、腦部磁共振成像（MRI）和正電子發(fā)射斷層掃描（PET）/CT。如果無法進行PET/CT，可使用骨掃描排除骨轉(zhuǎn)移。小細胞肺癌根據(jù)疾病是否局限于單側(cè)胸腔（伴或不伴肺門淋巴結(jié)受累）并包含在一個放射野內(nèi)，分為LS-SCLC或ES-SCLC。1986年，國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）擴展了LS-SCLC的定義，將累及對側(cè)縱隔和鎖骨上淋巴結(jié)以及同側(cè)胸腔積液的疾病包括在內(nèi)。TNM系統(tǒng)（根據(jù)原發(fā)腫瘤大小、淋巴結(jié)陽性和遠處轉(zhuǎn)移對腫瘤進行分期）與IASLC分期系統(tǒng)密切相關，包括I至III期（局限期）和IV期（廣泛期）。

方框

臨床問題與答案 (Box. Clinical Questions and Answers)

1. SCLC通常如何表現(xiàn)？ (How Does SCLC Typically Present?)

約60%的小細胞肺癌（SCLC）患者在就診時無癥狀。然而，SCLC可能表現(xiàn)為咳嗽、氣短或咯血癥狀?；颊咭部赡苡写髩K縱隔淋巴結(jié)腫大導致的上腔靜脈綜合征（10%）或腦轉(zhuǎn)移（15%）。副腫瘤綜合征，如抗利尿激素分泌不當綜合征（25%）、庫欣綜合征（2%-6%）或Lambert-Eaton肌無力綜合征（2%-3%）也可能發(fā)生在SCLC患者中。

2. LS-SCLC和ES-SCLC的一線治療是什么？ (What Are the First-Line Treatments for LS-SCLC and ES-SCLC?)

局限期（LS）SCLC的一線治療是化療和放療，隨后進行鞏固免疫治療。對于無淋巴結(jié)受累的LS-SCLC患者，經(jīng)外科、放療和內(nèi)科腫瘤學專家的多學科討論后，可考慮手術加輔助化療。廣泛期（ES）SCLC的一線治療是化療和免疫治療的聯(lián)合，隨后進行維持免疫治療。

3. LS-SCLC和ES-SCLC的預后如何？ (What Are the Prognoses of LS-SCLC and ES-SCLC?)

經(jīng)治療，LS-SCLC患者的中位總生存期約為4.7年，ES-SCLC患者約為13個月。目前LS-SCLC的3年生存率約為56.5%，ES-SCLC為17.6%。為了提高生活質(zhì)量和總生存期，所有診斷為SCLC的患者應在診斷時建立姑息治療團隊的護理，并鼓勵復發(fā)SCLC患者參加可用的臨床試驗。

治療 (Treatment)

局限期SCLC (Limited-Stage SCLC)

1. 一線治療 (First-Line Treatment)

局限期SCLC可以通過化療、局部治療（如放療或手術）和鞏固免疫治療的組合進行根治性治療（表1）。涉及腫瘤學家、放射腫瘤學家和胸外科醫(yī)生的多學科討論可以為LS-SCLC患者確定最佳治療方法和個體化照護方案。

局限期小細胞肺癌精選III期隨機臨床試驗總結(jié)

LS-SCLC的治療是高劑量放療靶向原發(fā)腫瘤和受累淋巴結(jié)，同時與鉑類-依托泊苷化療的第1或第2周期同步進行，化療共進行4至6個周期。初始緩解率（定義為腫瘤縮小至少30%）為70%至90%。先前已確定，每日兩次放療（45 Gy，分30次）比每日一次放療（45 Gy，分25次）具有更優(yōu)的生存結(jié)果。兩項針對LS-SCLC患者的3期試驗比較了每日兩次放療與每日一次高劑量放療（66-70 Gy，分33-35次），未報告每日一次高劑量放療在總生存期或不良事件方面具有優(yōu)勢（CONVERT試驗[n=547]：總生存期，每日一次25個月 vs 每日兩次30個月[風險比HR, 1.18; 95% CI, 0.95-1.45]；CALGB 30610/RTOG 0538試驗[n=638]：總生存期，每日一次30.1個月 vs 每日兩次28.5個月[風險比HR, 0.94; 95% CI, 0.76-1.17]）。鑒于結(jié)果相似，每日一次或每日兩次放療方案都是合理的，但每日兩次方案仍被視為一線治療，因為隨機試驗尚未顯示每日一次放療方案在生存方面具有優(yōu)勢。每日兩次方案（3周）可能對偏好較短治療持續(xù)時間的患者有吸引力，而每日一次方案（6.5-7周）可能基于交通和放療設備可用性等因素更受青睞。

無淋巴結(jié)受累（無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）的I至IIA期（T1-2N0M0）SCLC患者，如果在縱隔和肺門淋巴結(jié)活檢中未檢測到腫瘤，可考慮進行胸腔鏡肺葉切除術。是否適合手術切除取決于心臟和肺部合并癥（如肺功能測試）的評估。立體定向體部放療（SBRT）——一種高劑量放療形式——是I至IIA期（T1-2N0M0）疾病有效且安全的手術替代方案。接受手術或立體定向體部放療后，患者接受4個周期的鉑類-依托泊苷輔助化療。根據(jù)國家綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）和美國放射腫瘤學會（ASTRO）指南，對于切緣陽性的患者，推薦輔助放療。目前證據(jù)不支持SCLC的新輔助化療。

2. 放化療后的鞏固免疫治療 (Consolidation Immunotherapy After Chemoradiation)

根據(jù)NCCN指南，推薦在放化療后進行鞏固免疫治療。3期ADRIATIC試驗在939例不可手術的I至III期SCLC患者放化療后，比較了長達2年的抗PD-L1抑制劑度伐利尤單抗單藥治療及其與檢查點（細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 [CTLA-4]）抑制劑替西木單抗（tremelimumab）聯(lián)合治療與安慰劑的療效。該研究報告，與安慰劑相比，鞏固度伐利尤單抗改善了總生存期和無進展生存期（定義為疾病進展或死亡的時間）（總生存期：度伐利尤單抗組55.9個月 vs 安慰劑組33.4個月[P=0.01]；無進展生存期：度伐利尤單抗組16.6個月 vs 安慰劑組9.2個月）。以治愈為目標的治療相關不良事件報告如下：任何級別可能與研究治療相關的不良事件：度伐利尤單抗組67.2%，安慰劑組48.7%；1-2級甲狀腺功能減退：度伐利尤單抗組14.9%，安慰劑組3.4%；任何級別的肺炎：度伐利尤單抗組9.2%，安慰劑組5.3%；3-4級肺炎：度伐利尤單抗組1.1%，安慰劑組0.8%（比較的P值未報告）。

3. 預防性顱腦照射 (Prophylactic Cranial Irradiation)

約60%的LS-SCLC患者在診斷后3年內(nèi)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。盡管預防性顱腦照射（PCI）通常不用于早期LS-SCLC（I-IIA期）患者，因為這些患者的生存獲益有限，但根據(jù)NCCN和ASTRO指南，對于LS-SCLC（IIB-IIIC期）患者，在放化療后影像學確認腫瘤縮小后，推薦進行每日低劑量全腦預防性顱腦照射。在一項包含987例完全緩解的SCLC患者的7項隨機試驗的薈萃分析中，與不進行PCI相比，PCI降低了腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率（3年發(fā)生率：PCI組33% vs 無PCI組58.6%，P<.001），并提高了總生存期（3年生存率：PCI組20.7% vs 無PCI組15.3%，P=.01）。對一項納入28項回顧性臨床研究18575名局限期SCLC患者的Mate分析隨訪發(fā)現(xiàn)，進行PCI患者的OS更長（27.8個月 vs 18.8個月；HR 0.62，95%CI 0.57 - 0.69)。

然而，PCI與神經(jīng)認知能力下降的風險相關，如多達65%的患者在6個月時出現(xiàn)記憶力減退和執(zhí)行功能下降。根據(jù)NCCN指南，預防性顱腦照射期間及之后6個月內(nèi)可考慮使用美金剛，因為與安慰劑相比，其在24周時與認知功能下降風險降低相關（53.8% vs 64.9%；P=0.01）。盡管NCCN建議避免對雙側(cè)海馬進行放射治療，但關于這種技術能否降低認知功能下降風險的研究結(jié)果存在分歧。對于拒絕預防性顱腦照射或因神經(jīng)認知功能下降風險增加（年齡≥60 歲或基線神經(jīng)認知功能障礙）而未接受預防性顱腦照射的患者，NCCN建議每3-6個月進行一次腦部MRI檢查，以密切監(jiān)測腦轉(zhuǎn)移情況。

廣泛期SCLC (Extensive-Stage SCLC)

1. 一線治療 (First-Line Treatment)

對于ES-SCLC患者，推薦的一線治療是鉑類-依托泊苷化療聯(lián)合PD-L1抑制劑（阿替利珠單抗或度伐利尤單抗）免疫治療，持續(xù)4至6個周期，隨后進行維持免疫治療（表2）。在IMpower133試驗中，與安慰劑加卡鉑-依托泊苷相比，阿替利珠單抗加卡鉑-依托泊苷改善了無進展生存期（5.2個月 vs 4.3個月）和總生存期（12.3個月 vs 10.3個月）。在CASPIAN試驗中，與鉑類-依托泊苷相比，度伐利尤單抗加鉑類-依托泊苷改善了總生存期（13個月 vs 10.3個月）。在KEYNOTE-604試驗中，帕博利珠單抗（pembrolizumab）加鉑類-依托泊苷改善了無進展生存期（4.5個月 vs 4.3個月），但總生存期的改善未達到統(tǒng)計學顯著性（10.8個月 vs 9.7個月；P=0.02）。在ASTRUM-005試驗中，斯魯利單抗（serplulimab）加卡鉑-依托泊苷與安慰劑加卡鉑-依托泊苷相比，顯著改善了總生存期（15.4個月 vs 10.9個月）。在CAPSTONE-1試驗中，阿得貝利單抗（adebrelimab）加卡鉑-依托泊苷與安慰劑加卡鉑-依托泊苷相比，改善了總生存期（15.3個月 vs 12.8個月）。在ETER701試驗中，貝莫蘇拜單抗（benmelstobart）加安羅替尼（anlotinib）加卡鉑加依托泊苷與安慰劑加安慰劑加卡鉑加依托泊苷相比，改善了無進展生存期（6.9個月 vs 4.2個月）和總生存期（19.3個月 vs 11.9個月）。PD-L1的存在也在部分（但非全部）研究中顯示出作為治療靶點的臨床獲益。將其他檢查點抑制劑，例如T細胞免疫球蛋白和免疫受體酪氨酸抑制基序結(jié)構(gòu)域（TIGIT）抑制劑（其作用是抑制T細胞的活化和增殖），添加到鉑類-依托泊苷聯(lián)合抗PD-1療法的方案中，尚未在ES-SCLC患者中證明能帶來生存獲益。

廣泛期小細胞肺癌精選臨床試驗總結(jié)

2. 維持治療 (Maintenance Therapy)

在通過化療免疫治療實現(xiàn)初始腫瘤減滅后，根據(jù)NCCN指南，推薦對ES-SCLC患者每月使用阿替利珠單抗或度伐利尤單抗進行維持治療，直至腫瘤進展和/或治療不耐受，以延長腫瘤生長的控制時間。大多數(shù)ES-SCLC患者在開始維持治療后3至4個月內(nèi)，在影像學上出現(xiàn)先前腫瘤縮小后的再生長或新轉(zhuǎn)移灶，而使用納武利尤單抗（一種抗PD-1抑制劑）或納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗（ipilimumab）（一種抗CTLA-4抑制劑）的維持治療并未改善總生存期。使用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑和Delta樣配體3（DLL3）靶向抗體藥物偶聯(lián)物的其他維持策略也未在ES-SCLC患者中顯示出生存獲益。

鞏固性胸部放療（在初始化療或化療免疫治療后6周內(nèi)進行的放療）可用于治療ES-SCLC患者中鉑類-依托泊苷治療后影像學顯示初始腫瘤縮小或腫瘤穩(wěn)定的殘留或持續(xù)性胸內(nèi)疾病。在一項針對495例誘導化療后腫瘤縮小的ES-SCLC患者的試驗中，與單獨化療相比，低劑量鞏固性胸部放療（30 Gy，分10次）聯(lián)合化療帶來了2年總生存獲益（13% vs 3%；P=0.004）。最常見的嚴重不良事件是疲勞（4.5%）和氣短（1.2%）。化療免疫治療后鞏固性放療療效的前瞻性數(shù)據(jù)有限。根據(jù)ASTRO指南，對于化療免疫治療后仍有殘留或持續(xù)性胸內(nèi)疾病的ES-SCLC患者，可考慮鞏固性胸部放療。

3. 預防性顱腦照射 (Prophylactic Cranial Irradiation)

ES-SCLC的預防性顱腦照射（PCI）存在爭議。根據(jù)NCCN和ASTRO指南，可以考慮PCI或每3至6個月進行一次腦部MRI監(jiān)測；在美國當前的臨床實踐中，MRI監(jiān)測比PCI更常用。一項針對224例無腦轉(zhuǎn)移的ES-SCLC患者的3期試驗（這些患者在接受鉑類-依托泊苷化療后腫瘤縮?。达@示PCI與密切MRI監(jiān)測（入組后前12個月每3個月一次，隨后在18和24個月）相比具有生存獲益，PCI組總生存期為11.6個月，MRI監(jiān)測組為13.7個月（風險比HR, 1.27; 95% CI, 0.96-1.68）。

復發(fā) (Relapse)

1. 二線治療/復發(fā)性SCLC (Second-Line Treatment/Relapsed SCLC)

約50%的患者在LS-SCLC同步放化療后9個月或ES-SCLC維持免疫治療后4至5個月復發(fā)。未經(jīng)治療的進展或復發(fā)后生存期為3至4個月。盡管對一線治療有初始反應，但預后不良可能是由于治療后出現(xiàn)的SCLC克隆多樣性，這可能賦予難以用一類藥物靶向的耐藥機制。NCCN指南強烈建議所有復發(fā)患者參加臨床試驗。如果沒有可用的臨床試驗，根據(jù)NCCN，一線治療進展后推薦的后續(xù)治療取決腫瘤對化療的敏感性，通過評估患者在沒有后續(xù)化療的情況下維持腫瘤縮小的時長來判斷（表2）。在一項針對162例ES-SCLC患者的隨機3期試驗中（這些患者在鉑類-依托泊苷治療90天后出現(xiàn)疾病進展或復發(fā)），與拓撲替康（topotecan）相比，重新使用鉑類-依托泊苷改善了無進展生存期（4.7個月 vs 2.7個月；風險比HR 0.57；90% CI, 0.41-0.73），并且中性粒細胞減少（14% vs 22%）和發(fā)熱性中性粒細胞減少（6% vs 11%）的發(fā)生率較低。對于對一線鉑類-依托泊苷化療有超過6個月治療反應的復發(fā)患者，可以考慮重新使用鉑類-依托泊苷化療。

廣泛期小細胞肺癌精選臨床試驗總結(jié)

對于先前對鉑類-依托泊苷反應不佳的患者，DNA烷化劑蘆比替定（lurbinectedin）是FDA批準的SCLC二線治療藥物。在一項單組2期試驗中，蘆比替定在105例既往接受過治療的無腦轉(zhuǎn)移SCLC患者中的總緩解率（腫瘤縮小至少30%）為35.2%（95% CI, 26.2%-45.2%）。在無化療間隔(CTFI)≥180天的患者中，蘆比替定的總緩解率為60%（95%CI, 36.1%-86.9%）。3期ATLANTIS試驗（n=613）未顯示蘆比替定聯(lián)合多柔比星（doxorubicin）與醫(yī)生選擇的拓撲替康或環(huán)磷酰胺/多柔比星/長春新堿（CAV）相比能改善生存期（表2），陰性結(jié)果歸因于聯(lián)合治療中使用的蘆比替定劑量低于標準單藥治療劑量。

ES-SCLC的替代二線治療包括拓撲替康、伊立替康為基礎的方案，紫杉烷類、替莫唑胺和吉西他濱為基礎的方案。塔拉妥單抗（Tarlatamab）是一種雙特異性T細胞銜接劑，靶向免疫 T 細胞和 Delta 樣配體 3（一種在 85% 至 94% 的 SCLC 中異常表達的跨膜蛋白），最近獲得 FDA 加速批準，用于接受鉑類-依托泊苷化療和免疫治療后仍進展的SCLC患者。在一項針對220例ES-SCLC患者的2期試驗中，塔拉妥單抗在10mg劑量下的總緩解率（定義為基線腫瘤縮小至少30%）為40%，在100mg劑量下為32%。59%的患者治療反應持續(xù)6個月或更長時間，接受10mg劑量治療的患者 9個月總生存率為68%。至少一半患者觀察到1或2級細胞因子釋放綜合征（一種以突然釋放細胞因子為特征的全身性炎癥綜合征，表現(xiàn)為發(fā)熱伴或不伴低血壓或低氧），且可治療。SCLC治療的未來方向包括針對DNA修復通路、SCLC中表達的表面蛋白（如 seizure-related 6 homologue [SEZ6] 或 B7H3）以及免疫調(diào)節(jié)（如抑制賴氨酸特異性去甲基化酶 1 [LSD1]，可增強抗原呈遞給免疫細胞）的定制方法。

2. ES-SCLC 中的腦轉(zhuǎn)移 (Brain Metastases in ES-SCLC)

化療免疫治療可穿透血腦屏障，是NCCN推薦的ES-SCLC伴無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者的初始方法。對于有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（如頭痛、惡心或嘔吐）的患者，推薦在全身治療前使用地塞米松（每6小時 4mg）和立體定向放射外科或全腦放療。ES-SCLC在全身治療開始后出現(xiàn)的腦轉(zhuǎn)移傳統(tǒng)上采用全腦放療治療。然而，伽瑪?shù)斗派渫饪疲ㄒ环N立體定向放射外科，可對腫瘤提供精確的高劑量輻射）也可使用，并且由于神經(jīng)認知功能下降風險降低而日益受到青睞。對于有孤立性大型癥狀性腦轉(zhuǎn)移灶的特定患者，可考慮開顱手術切除轉(zhuǎn)移灶。

一項針對 ES-SCLC 伴腦轉(zhuǎn)移患者的隊列研究比較了立體定向放射外科 (n=710) 與全腦放療 (n=219) 的治療效果。雖然全腦放療與較長的中樞神經(jīng)系統(tǒng)進展時間（定義為從放療到出現(xiàn)新的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶的時間）相關，但立體定向放射外科的總生存期優(yōu)于全腦放療（6.5 個月 vs 5.2 個月；P=.003）。然而，隨后一項包含 7 項回顧性研究、涉及 18,050 例 SCLC 伴腦轉(zhuǎn)移患者的薈萃分析報告，接受全腦放療和立體定向放射外科的患者總生存期相似（風險比, 0.87; 95% CI, 0.76-1.01）。立體定向放射外科相對于全腦放療的腦轉(zhuǎn)移數(shù)量閾值尚未前瞻性確定；對于 10 個或更少的腦轉(zhuǎn)移灶，可考慮立體定向放射外科。

預后 (Prognosis)

對于 LS-SCLC 患者，在引入度伐利尤單抗之前，化療和放療的5年總生存率為 16.1% 至 27.7%。隨著為期 2 年的鞏固度伐利尤單抗的加入，LS-SCLC 的總生存期已從 33.4 個月的中位數(shù)提高到 55.9 個月，3 年總生存率為 56.5%。ES-SCLC 患者對化療免疫治療的初始緩解率約為 60% 至 80%，3 年總生存率為 17.6%，5 年總生存率為 12%。

方框

實踐考慮 (Practical Considerations)

1. 上腔靜脈綜合征的治療 (Treatment of Superior Vena Cava Syndrome)

癥狀性上腔靜脈綜合征的一線治療是化療。有呼吸困難、吞咽困難或發(fā)紺的上腔靜脈綜合征患者，如果無法迅速開始化療，也可用地塞米松（每 6 小時 4 mg）或放療治療。支架置入通常不作為上腔靜脈綜合征的初始治療推薦，因為 SCLC 對化療和放療有反應。

2. 副腫瘤綜合征的治療 (Treatment of Paraneoplastic Syndromes)

對于副腫瘤性庫欣綜合征患者，如果化療免疫治療后庫欣綜合征未改善，可使用類固醇生成抑制劑如酮康唑（ketoconazole）?？估蚣に胤置诓划斁C合征患者可限制液體攝入，如無改善，可考慮使用鹽片、地美環(huán)素（demeclocycline，四環(huán)素類抗生素）或托伐普坦。Lambert-Eaton綜合征可用靜脈注射免疫球蛋白或阿米吡啶（鉀通道阻滯劑）治療。

3. 姑息性放療治療 (Treatment With Palliative Radiotherapy)

對于因腫瘤占位效應導致氣道受壓、因腫瘤血管受累導致臨床顯著咯血或伴有疼痛或脊髓壓迫的顱外轉(zhuǎn)移的 SCLC 患者，可考慮姑息性放療。

4. 化療誘導的骨髓抑制 (Chemotherapy-Induced Myelosuppression)

化療誘導的骨髓抑制（可能表現(xiàn)為貧血、血小板減少或中性粒細胞減少）通常在完成每個化療周期后使用預防性粒細胞集落刺激因子進行管理。另一種預防骨髓抑制的選擇是曲拉西利（Trilaciclib），一種細胞周期蛋白依賴性激酶 4/6 抑制劑，可將造血祖細胞阻滯在細胞周期的 G1 期。在一項針對 242 例 ES-SCLC 患者的匯總分析中，曲拉西利在化療免疫治療前 4 小時內(nèi)或每個化療周期前作為 30 分鐘輸注給藥，與安慰劑相比，減少了粒細胞集落刺激因子的使用（28.5% vs 56.3%；P<.001）、促紅細胞生成藥物的使用（3.3% vs 11.8%；P=.03）和紅細胞輸注（14.6% vs 26.1%；P=.03）。

5. 腫瘤溶解綜合征 (Tumor Lysis Syndrome)

由于化療導致腫瘤細胞快速凋亡，ES-SCLC 患者可能發(fā)生腫瘤溶解綜合征，可能導致電解質(zhì)失衡。因此，在開始化療的 ES-SCLC 患者中，應密切監(jiān)測鉀、磷、鈣、尿酸和腎功能。有活動性腫瘤溶解跡象的患者應住院治療電解質(zhì)失衡，并密切監(jiān)測心臟和腎功能。對于尿酸正?；蜉p度升高的患者，通常不需要別嘌醇預防。別嘌醇和拉布立酶（一種尿酸氧化酶，可將尿酸轉(zhuǎn)化為無活性代謝物）可能適用于自發(fā)性腫瘤溶解綜合征（在開始化療前出現(xiàn)腫瘤溶解跡象）的患者。

6. 姑息治療 (Palliative Care)

鑒于 SCLC 預后不良，所有患者應在診斷時即與姑息治療團隊建立聯(lián)系。早期姑息治療與肺癌患者身體、功能、情感和社會福祉的改善相關，并與生存期改善相關。SCLC 患者應持續(xù)進行關于護理目標的討論，包括心肺復蘇和機械通氣的意愿，并考慮將臨終關懷作為治療的替代方案。

結(jié)論 (Conclusions)

小細胞肺癌是一種與吸煙相關的惡性腫瘤，70% 的患者在診斷時已處于晚期。LS-SCLC 的 3 年總生存率約為 56.5%，ES-SCLC 約為 17.6%。LS-SCLC 的治療是針對腫瘤的放療（每日一次或兩次）同步給予化療，隨后進行為期 2 年的鞏固免疫治療。ES-SCLC 的一線治療是化療和免疫治療的組合，隨后進行維持免疫治療。應鼓勵患者參加可用的臨床試驗，姑息治療與 SCLC 患者生活質(zhì)量和總生存期的改善相關。

局限性 (Limitations)

本綜述存在局限性。首先，可能遺漏了一些相關文章。其次，未對納入文獻進行正式的質(zhì)量評估。第三，由于 SCLC 預后差和患者招募困難，針對 SCLC 的隨機 3 期治療試驗很少。

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介入小崔哥

崔偉醫(yī)學博士

廣東省人民醫(yī)院 微創(chuàng)介入科

• 擅長肺結(jié)節(jié)與肺癌、原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌、梗阻性黃疸（膽管癌、胰腺癌等）、胃癌、結(jié)直腸癌、血管瘤、子宮肌瘤等良惡性腫瘤的微創(chuàng)介入（灌注化療、栓塞、消融、粒子、支架、濾器、輸液港等）與綜合治療（化療、靶向、免疫等）

• 微信公眾號“介入小崔哥”創(chuàng)立人

• 火爆全網(wǎng)的“腫瘤思維導圖”主編

• 榮獲2021、2022年度“年度好大夫”稱號

• 廣東省器官醫(yī)學與技術學會腫瘤精準醫(yī)學專業(yè)委員會 常務委員

• 嶺南血管瘤血管畸形聯(lián)盟 常務理事

• 廣東省基層醫(yī)藥學會呼吸介入診療專委會 委員

• 《中華介入放射學電子雜志》 通訊編委

• 主持國家自然科學基金青年項目一項

• 榮獲廣東省醫(yī)學科技進步二等獎一項

• 曾多次受邀參加國內(nèi)外學術會議，在北美放射學年會（RSNA，專業(yè)領域top1）等會議進行口頭報告

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