經(jīng)濟(jì)觀察報(bào) 記者 張英

一家名叫“革命”的藥企，研發(fā)了一款可能改變?nèi)蛞认侔┗颊呙\(yùn)的藥物。胰腺癌，被稱為“癌王”，治療難度極高，喬布斯、沈殿霞、吳尊友等不少名人都被它奪走生命。

4月13日，美國藥企Revolution Medicines(下稱RevMed)發(fā)布的三期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，這款名為daraxonrasib的藥物，將既往接受過治療的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的中位總生存期從6.7個(gè)月延長至13.2個(gè)月。生存期幾乎翻倍，這是胰腺癌治療史上從未出現(xiàn)過的。

盡管該藥未在中國做臨床試驗(yàn)，但這一結(jié)果讓不少中國醫(yī)生感到振奮。要知道，目前包括早中晚期在內(nèi)的所有胰腺癌患者的中位生存期也僅一年多。

這一數(shù)據(jù)也大幅提振了投資者和同賽道企業(yè)的信心。

在數(shù)據(jù)發(fā)布后的首個(gè)交易日，RevMed的股價(jià)漲超40%，當(dāng)前市值為295億美元（約2000億元人民幣），這對(duì)尚無新藥上市的藥企來說極為罕見。這一市值已超過信達(dá)生物（01801.HK）、康方生物（09926.HK）等中國頭部創(chuàng)新藥企。同時(shí)間，中國兩家布局同類藥物的藥企股價(jià)亦大漲，勁方醫(yī)藥（02595.HK）漲超17%，加科思（01167.HK）漲超8%。

“數(shù)據(jù)非常好，超出行業(yè)整體預(yù)期。”勁方醫(yī)藥董事長呂強(qiáng)將RevMed這款藥物定義為現(xiàn)象級(jí)產(chǎn)品。他告訴經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)，實(shí)際上，此前業(yè)界已對(duì)該藥抱有很大期待，但普遍預(yù)計(jì)總生存期在10個(gè)月左右。

RevMed已計(jì)劃將臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)提交給美國食品藥品監(jiān)督管理局，并將使用已獲授予的優(yōu)先審評(píng)券。呂強(qiáng)預(yù)計(jì)，daraxonrasib有望在2026年獲批，而中國同類藥物或在2028年上市。

除了二線治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌外，RevMed還在開展一線治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌（即不先進(jìn)行化療，直接使用daraxonrasib）的三期臨床試驗(yàn)。另有多項(xiàng)針對(duì)非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌的臨床試驗(yàn)。

此前，多家機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)daraxonrasib的年銷售峰值在50億—100億美元。最新臨床數(shù)據(jù)發(fā)布后，部分樂觀的機(jī)構(gòu)如美銀證券預(yù)計(jì)，daraxonrasib的年銷售峰值可能超過120億美元。

革命性突破

無論是對(duì)內(nèi)科醫(yī)生還是外科醫(yī)生，胰腺癌都是一種棘手的疾病。胰腺癌起病隱匿，不易被常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)明顯癥狀時(shí)基本已晚期，生存期很短。

浙江省人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任楊柳介紹，胰腺癌患者一般分為可切除、交界可切除和不可切除?？汕谐脑缙诨颊?，可先做手術(shù)；交界可切除的患者，先做轉(zhuǎn)化治療（如化療），腫瘤縮小后再手術(shù)；不可切除的晚期患者，僅有化療可選。

北京大學(xué)人民醫(yī)院肝膽外科主任李照說，胰腺癌手術(shù)是肝膽胰外科手術(shù)中最復(fù)雜的，成熟的外科醫(yī)生即使使用機(jī)器人做手術(shù)也需要四五個(gè)小時(shí)，復(fù)雜病例甚至需要七八個(gè)小時(shí)。但更讓他感到遺憾的是，絕大部分來找他問診的胰腺癌患者都已晚期，無法進(jìn)行手術(shù)。

楊柳說，在一線治療中，晚期患者在化療后腫瘤無進(jìn)展的中位時(shí)間大約只有6—10個(gè)月，一線治療進(jìn)展后，二線治療繼續(xù)用化療，中位生存期大概4—6個(gè)月。

這意味著，長期以來，大量胰腺癌患者在確診后的存活時(shí)間難以超過1年半。

人們很早就開始嘗試尋找在手術(shù)與化療之外更好的治療手段。在20世紀(jì)80年代，科學(xué)界通過對(duì)大量胰腺癌樣本的分析，發(fā)現(xiàn)約90%以上的胰腺癌都攜帶KRAS突變基因。但遺憾的是，KRAS蛋白表面極為光滑，沒有藥物可以落腳的“口袋”，這一靶點(diǎn)極難成藥。

2018年，RevMed收購了一家由哈佛大學(xué)教授Gregory Verdine創(chuàng)立的公司，獲得一項(xiàng)分子膠技術(shù)，該技術(shù)可有效解決KRAS靶點(diǎn)與藥物分子難以結(jié)合的問題，daraxonrasib由此誕生。

daraxonrasib不僅抑制突變的KRAS基因，還抑制NRAS、HRAS，是一款泛RAS抑制劑。

RAS基因是人體細(xì)胞里重要的信號(hào)傳導(dǎo)分子，它像閥門一樣開合，控制細(xì)胞生長。如果閥門一直處于打開狀態(tài)，下游信號(hào)持續(xù)激活，細(xì)胞增殖就會(huì)不受控制，直至出現(xiàn)腫瘤。

李照作了個(gè)形象的比喻：“好比交通信號(hào)燈一直綠燈，各個(gè)方向的車輛持續(xù)通行，很容易造成交通擁堵。”

加科思董事長王印祥在接受行業(yè)媒體同寫意采訪時(shí)說，在目前所有的靶向抗癌藥中，RAS靶點(diǎn)覆蓋的患者人數(shù)是最多的。第一個(gè)人類RAS基因于1982年被發(fā)現(xiàn)，至今已近半個(gè)世紀(jì)，數(shù)代科學(xué)家持續(xù)攻關(guān)，但它始終是靶向抗癌藥領(lǐng)域最難突破的靶點(diǎn)之一，此前多輪嘗試基本都以失敗告終。

他認(rèn)為，人類花了近50年才證明通過抑制RAS可以治療癌癥，從時(shí)間跨度看，其難度不亞于登月。

daraxonrasib三期數(shù)據(jù)公布后，醫(yī)生和患者都看到了新希望。楊柳所在科室曾圍繞胰腺癌做過一系列臨床研究，提倡針對(duì)胰腺癌的精準(zhǔn)診療。她認(rèn)為，這款藥未來有可能成為胰腺癌領(lǐng)域的支柱性藥物，將大大改變胰腺癌治療格局。

是超級(jí)賽道 但與PD-1不同

人類不是第一次證明RAS靶點(diǎn)可以成藥。在此之前，全球有6款RAS抑制劑（4款國產(chǎn)）獲批上市，不過都是KRAS G12C單一靶點(diǎn)（注：RAS基因包括KRAS、NRAS、HRAS，KRAS又包含G12C、G12D、G12V等）。

全球首款獲批上市的KRAS G12C抑制劑由美國藥企安進(jìn)研發(fā)，此后百時(shí)美施貴寶、勁方醫(yī)藥、益方生物（688382.SH）、加科思、濟(jì)民可信的同靶點(diǎn)藥物也相繼上市，不過銷售額都不算驚艷，最高的年銷售額不超過5億美元。

KRAS G12C抑制劑不如人意的地方在于：單靶點(diǎn)抑制劑易讓患者產(chǎn)生耐藥，此外，G12C突變?cè)诎┓N中占比較低，例如在胰腺癌中僅占1%-2%，只有少數(shù)患者能從相關(guān)藥物中獲益。

作為一款泛RAS抑制劑，daraxonrasibde的成功，給RAS抑制劑賽道帶來新的想象空間。據(jù)Evaluate Pharma預(yù)測(cè)，到2030年全球RAS抑制劑市場(chǎng)規(guī)模將突破200億美元。

市場(chǎng)對(duì)RAS抑制劑的期待，讓許多人聯(lián)想到PD-1。PD-1曾改寫腫瘤治療史，開創(chuàng)了免疫治療這一全新的、革命性的支柱療法，讓不少晚期癌癥患者獲得長期生存。2024年，PD-1單抗全球銷售額已超過500億美元，其中默沙東的K藥以294.8億美元蟬聯(lián)全球“藥王”。

在呂強(qiáng)看來，全球癌癥患者RAS突變率達(dá)30%,2025年預(yù)計(jì)約有650萬癌癥患者攜帶RAS突變，RAS抑制劑確實(shí)可能成為一個(gè)超級(jí)賽道，但因?yàn)樽饔脵C(jī)制的差異，適用人群還難以比肩PD-1?！癙D-1是免疫治療的基石，可廣泛聯(lián)用、覆蓋大量適應(yīng)證；而RAS抑制劑是RAS通路領(lǐng)域的支柱，影響力局限在通路內(nèi)，難以成為PD-1那樣的頂級(jí)賽道?！?/p>

但在商業(yè)化節(jié)奏上，呂強(qiáng)認(rèn)為，RAS泛抑制劑放量會(huì)更快，因?yàn)檫m應(yīng)證集中在胰腺癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌三大癌種，患者群體明確，一旦獲批即可快速滲透。而PD-1的數(shù)十個(gè)適應(yīng)證是被逐步驗(yàn)證的，銷售額經(jīng)過了一個(gè)逐漸放量的過程，達(dá)峰時(shí)間相對(duì)更長。

目前全球有20余款泛RAS/泛KRAS抑制劑管線進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。在泛RAS抑制劑領(lǐng)域，除了RevMed，Erasca、勁方醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥（600276.SH/01276.HK）等公司的研發(fā)進(jìn)度靠前；在泛KRAS抑制劑領(lǐng)域，加科思、百濟(jì)神州（688235.SH/06160.HK/ONC.US）、正大天晴等國內(nèi)公司產(chǎn)品也已進(jìn)入臨床階段。

RAS賽道的火熱，是否會(huì)出現(xiàn)當(dāng)年P(guān)D-1領(lǐng)域的泡沫？在呂強(qiáng)看來，答案是否定的。

在創(chuàng)立勁方醫(yī)藥之前，呂強(qiáng)曾參與兩款PD-1/L1藥物的研發(fā)，兩款藥物均獲批上市。他認(rèn)為，PD-1/L1單抗的研發(fā)成功率極高，幾乎做一個(gè)成一個(gè)，泡沫是在商業(yè)化階段被刺破的；RAS賽道正好相反——雖然臨床玩家多，但研發(fā)成功率極低。

呂強(qiáng)說，目前已上市的KRAS G12C類抑制劑相對(duì)好做，但在更廣闊的KRAS G12D和泛RAS領(lǐng)域，大量管線止步于早期臨床。泛RAS/泛KRAS抑制劑目前拿出有效臨床數(shù)據(jù)的不超過4家公司。這是一種自然的研發(fā)淘汰規(guī)律——早期參與企業(yè)多，但后期技術(shù)和監(jiān)管門檻會(huì)篩選出優(yōu)質(zhì)玩家，未來該賽道的內(nèi)卷程度遠(yuǎn)低于PD-1。

對(duì)市場(chǎng)預(yù)期的daraxonrasib銷售額,呂強(qiáng)認(rèn)為要達(dá)到幾十、上百億美元，還需要突破兩個(gè)難題。一是目前RAS抑制劑單藥在結(jié)直腸癌中幾乎無效，二是還需要驗(yàn)證RAS抑制劑在一線治療胰腺癌中的療效和安全性。而這兩個(gè)難題都需要采取藥物聯(lián)用策略。

如何找到最佳的聯(lián)合搭檔，避免副作用疊加，是所有玩家必須跨越的門檻，也是賽道內(nèi)的公司接下來的差異化競(jìng)爭焦點(diǎn)。

（作者 張英）

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