來源：市場資訊

（來源：藥事縱橫）

4月13日，Revolution Medicines宣布其自主研發(fā)的口服RAS（ON）多選擇性抑制劑Daraxonrasib在治療轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的III期RASolute302研究中取得積極結(jié)果。

圖源：Revolution Medicines官網(wǎng)

中期分析數(shù)據(jù)顯示，Daraxonrasib單藥治療相較研究者選擇的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，顯著延長了患者的無進(jìn)展生存期和總生存期，數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義。

三年磨一劍，III期數(shù)據(jù)震撼亮相

RASolute302是一項(xiàng)正在進(jìn)行的全球性、隨機(jī)、對照III期臨床試驗(yàn)，共納入約460例經(jīng)治的轉(zhuǎn)移性PDAC患者。受試者按1：1的比例隨機(jī)接受每日一次300毫克口服Daraxonrasib單藥治療，或研究者選擇的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。研究的雙重主要終點(diǎn)為攜帶RASG12突變患者群體的無進(jìn)展生存期和總生存期，關(guān)鍵次要終點(diǎn)則涵蓋了全部意向治療人群（即全人群）的療效指標(biāo)，以及客觀緩解率、緩解持續(xù)時間和患者報(bào)告的生活質(zhì)量。

圖源：RevolutionMedicines官網(wǎng)

在全人群中，Daraxonrasib組的中位總生存期達(dá)到了13.2個月，而化療組僅為6.7個月，風(fēng)險(xiǎn)比為0.40，P值小于0.0001，Daraxonrasib將患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了60%，且療效達(dá)到了高度統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。在安全性方面，Daraxonrasib表現(xiàn)出良好的耐受性，總體安全性特征可控，未出現(xiàn)新的安全性信號。由于首次中期分析結(jié)果已足夠充分，所有無進(jìn)展生存期和總生存期的終點(diǎn)結(jié)果均被視為最終結(jié)果。

RAS基因（包括KRAS、NRAS和HRAS）是人類癌癥中最常見的突變驅(qū)動基因之一，長期以來被視為“不可成藥”靶點(diǎn)。傳統(tǒng)的靶向策略主要集中在失活態(tài)RAS蛋白，而Daraxonrasib是一種非共價(jià)、口服生物可利用的RAS（ON）多選擇性三元復(fù)合物抑制劑，能夠直接靶向活性狀態(tài)下的RAS蛋白。

其作用原理是通過與細(xì)胞內(nèi)廣泛存在的伴侶蛋白親環(huán)素A形成三元復(fù)合物，將RAS蛋白“粘合”在一起，從而阻斷RAS與其下游效應(yīng)子的結(jié)合，抑制RAS信號通路傳導(dǎo)和腫瘤細(xì)胞增殖。與傳統(tǒng)抑制劑僅針對特定突變亞型不同，Daraxonrasib對多種RAS突變體和野生型RAS蛋白均具有抑制活性，覆蓋了KRAS、NRAS和HRAS等主要亞型，對野生型KRAS、NRAS、HRAS及多種致癌RAS變體的半數(shù)有效濃度在28-220nM之間。

胰腺癌素有“癌中之王”之稱，其惡名絕非危言聳聽。胰腺導(dǎo)管腺癌及其變體是最常見的胰腺癌類型，約占全部胰腺癌病例的92%。美國每年約有6.7萬例新發(fā)PDAC病例，死亡病例約5.2萬例，死亡率位居所有主要癌癥之首。

圖源：RevolutionMedicines官網(wǎng)

轉(zhuǎn)移性PDAC的5年生存率僅為3%左右，即使在整體PDAC患者群體中，5年生存率也長期徘徊在10%以下。盡管近年來抗癌治療手段不斷推陳出新，免疫療法和靶向治療在多種實(shí)體瘤中大放異彩，但PDAC的治療進(jìn)展始終步履維艱。在此前已披露結(jié)果的12項(xiàng)PDACIII期研究中，僅有4項(xiàng)取得了積極結(jié)果，研發(fā)失敗率之高在腫瘤領(lǐng)域堪稱罕見。

Daraxonrasib此次III期研究的成功，也是一場商業(yè)豪賭的階段性勝利。2025年6月，RevolutionMedicines宣布與RoyaltyPharma達(dá)成一項(xiàng)總額高達(dá)20億美元的非傳統(tǒng)融資合作，專門用于支持Daraxonrasib及其RAS（ON）抑制劑管線的全球開發(fā)和商業(yè)化。

這筆資金的構(gòu)成其中高達(dá)12.5億美元為圍繞Daraxonrasib未來銷售的特許權(quán)使用費(fèi)貨幣化，另外7.5億美元為債務(wù)貸款，這種“合成特許權(quán)使用費(fèi)”模式使RevolutionMedicines得以完全保留Daraxonrasib在全球的開發(fā)和商業(yè)化控制權(quán)，同時獲得充裕的資金支持多項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)的推進(jìn)。

目前，Daraxonrasib已在全球范圍內(nèi)開展了4項(xiàng)注冊性III期臨床試驗(yàn)，其中3項(xiàng)聚焦于PDAC（RASolute302、RASolute303、RASolute304），1項(xiàng)針對非小細(xì)胞肺癌（RASolute301）。RASolute303和RASolute304分別評估Daraxonrasib在一線治療和輔助治療PDAC中的療效，一旦成功，將進(jìn)一步擴(kuò)大其應(yīng)用場景和潛在市場規(guī)模。此外，在2025年報(bào)告的一項(xiàng)早期研究中，Daraxonrasib聯(lián)合化療用于一線轉(zhuǎn)移性PDAC患者的總體緩解率達(dá)到了55%，這為一線治療方案的推進(jìn)提供了有力支撐。

Daraxonrasib的監(jiān)管推進(jìn)同樣捷報(bào)頻傳。該藥物已獲得美國FDA授予的突破性治療資格和孤兒藥資格，用于治療攜帶RASG12突變的經(jīng)治轉(zhuǎn)移性PDAC患者。Daraxonrasib已被納入FDA專員的“國家優(yōu)先審評代金券”試點(diǎn)計(jì)劃，這一代金券可使新藥申請享受加速審評通道，審查周期有望縮短至一至兩個月。2025年10月，RevolutionMedicines正式獲得該代金券，為其未來上市申報(bào)鋪平了道路。

公司計(jì)劃將RASolute302的研究數(shù)據(jù)提交給包括美國FDA在內(nèi)的全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)，作為未來新藥申請的重要組成部分。同時，完整的試驗(yàn)數(shù)據(jù)將提交至2026年美國臨床腫瘤學(xué)會年會進(jìn)行口頭報(bào)告，屆時將披露更多細(xì)節(jié)數(shù)據(jù)，包括RASG12突變亞組的療效分析結(jié)果。

近年來，圍繞KRAS靶點(diǎn)的藥物研發(fā)取得了長足進(jìn)步，從首個獲批的KRASG12C抑制劑Sotorasib和Adagrasib，到新一代的KRASG12D抑制劑INCB161734和Setidegrasib，再到RevolutionMedicines開創(chuàng)的RAS（ON）多選擇性抑制劑策略，RAS靶向藥物的版圖正在迅速擴(kuò)展。

在這一賽道中，Daraxonrasib憑借其獨(dú)特的“廣譜”活性特點(diǎn)占據(jù)了差異化優(yōu)勢，它不僅覆蓋胰腺癌中最常見的KRASG12D、G12V、G12R等多種突變亞型，還對野生型RAS蛋白具有活性，其潛在適用患者群體遠(yuǎn)超單一突變特異性抑制劑。此外，其口服給藥方式也顯著優(yōu)于傳統(tǒng)靜脈化療，為患者帶來了更好的便利性和生活質(zhì)量。

當(dāng)然，競爭也在加劇。Immuneering等公司正積極推進(jìn)針對胰腺癌的新型靶向藥物，而KRASG12D特異性抑制劑和蛋白降解劑也在早期臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出令人鼓舞的療效信號。但RASolute302作為首個在PDACIII期研究中取得陽性結(jié)果的RAS靶向藥物，無疑已在賽道上占據(jù)了領(lǐng)跑位置。

從分子機(jī)制的創(chuàng)新突破，到III期臨床試驗(yàn)的成功驗(yàn)證，再到20億美元的戰(zhàn)略豪賭，Daraxonrasib的故事匯集了新藥研發(fā)的關(guān)鍵要素：科學(xué)、臨床、資本與監(jiān)管。對于轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者而言，Daraxonrasib帶來的不僅是總生存期從6.7個月躍升至13.2個月的統(tǒng)計(jì)學(xué)改善，更是多年來第一次真正意義上的生存希望。

參考信息：

[1[Revolution Medicines.Revolution Medicines announces positive topline results from Phase 3 RASolute 302 clinical trial of daraxonrasib in patients with previously treated metastatic pancreatic cancer.

[2]CancerNetwork.Daraxonrasib shows ‘unprecedented’ survival in pretreated pancreatic cancer.

[3]OncoDaily.Phase 3 RASolute 302 trial: Daraxonrasib demonstrates significant overall survival benefit in metastatic pancreatic cancer.

[4]Jiang, J., et al. Discovery of daraxonrasib (RMC-6236), a potent and orally bioavailable RAS(ON) multi-selective, noncovalent tri-complex inhibitor for the treatment of patients with multiple RAS-addicted cancers.Journal of Medicinal Chemistry.

[5]Revolution Medicines. Revolution Medicines awarded voucher for daraxonrasib (RMC-6236) under FDA Commissioner‘s National Priority Voucher pilot program.

[6]梅斯醫(yī)學(xué).胰腺導(dǎo)管腺癌“癌王”解碼：90%病例攜KRAS突變，肥胖-壓力協(xié)同促癌.