來源：微算云平臺

新陳代謝使生命得以維持動態(tài)，并通過儲存和消耗化學(xué)能量反復(fù)與環(huán)境相互作用。人工分子機(jī)器面臨的一個(gè)主要挑戰(zhàn)是找到一種類似于生物有機(jī)體中的ATP或機(jī)電機(jī)器中的電力的通用能源。20多年前，DNA首次被用作燃料來驅(qū)動納米機(jī)械裝置和催化反應(yīng)。然而，每個(gè)系統(tǒng)都需要不同的燃料序列，這使得DNA無法單獨(dú)成為一種通用能源。盡管付出了大量努力，但仍然缺乏一種能夠維持多樣化分子機(jī)器的類似ATP或電力的能源。

成果簡介

在此，加州理工學(xué)院錢璐璐教授等人利用熱量可以使無酶DNA電路從平衡態(tài)恢復(fù)到非平衡態(tài)。在加熱和冷卻過程中，具有強(qiáng)二級結(jié)構(gòu)的核酸達(dá)到動力學(xué)陷阱狀態(tài)，為后續(xù)的計(jì)算提供能量。同時(shí)，作者證明了復(fù)雜的邏輯電路和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（涉及200多種不同的分子物種）可以對溫度變化做出響應(yīng)，并在幾分鐘內(nèi)重新充電，從而至少可以進(jìn)行16輪不同順序輸入的計(jì)算。本文的策略使不同的系統(tǒng)能夠由相同的能源驅(qū)動，而不會產(chǎn)生有問題的廢物積累，從而確保了隨時(shí)間的一致性能。這種可擴(kuò)展的方法支持無酶分子電路的持續(xù)運(yùn)行，并為先進(jìn)自主行為（例如人工化學(xué)系統(tǒng)中的迭代計(jì)算和無監(jiān)督學(xué)習(xí)）提供了機(jī)會。

相關(guān)文章以“Heat-rechargeable computation in DNA logic circuits and neural networks”為題發(fā)表在Nature上！

研究背景

利用聚合酶的核酸電路可以通過消耗核苷三磷酸或脫氧核苷三磷酸來維持動態(tài)穩(wěn)態(tài)，展現(xiàn)出諸如多態(tài)記憶和非線性分類等多樣化功能。然而，除了少數(shù)例外情況，這些電路即使在沒有輸入變化的情況下也會持續(xù)消耗能量，導(dǎo)致能量浪費(fèi)和運(yùn)行時(shí)間受限。無酶核酸電路僅使用合理設(shè)計(jì)的組分，使其在執(zhí)行包括布爾邏輯和神經(jīng)計(jì)算等復(fù)雜信息處理任務(wù)時(shí)更具環(huán)境適應(yīng)性，例如對溫度和鹽度條件不那么敏感。然而，一旦來自未配對堿基或非平衡濃度的能量耗盡，這些系統(tǒng)便無法持續(xù)進(jìn)行信息處理和響應(yīng)新輸入。這一限制阻礙了能夠進(jìn)行迭代計(jì)算和學(xué)習(xí)等高級行為的無酶電路的發(fā)展。

為了實(shí)現(xiàn)更可持續(xù)的計(jì)算，人們已經(jīng)探索了多種策略，但這些策略的復(fù)雜性僅限于包含不到十幾種不同分子物種的簡單邏輯電路。緩沖方案可以維持特定物種的濃度，但需要大量過量的緩沖液，這使得難以緩解由意外相互作用引起的錯誤輸出。每個(gè)邏輯門都依賴于不同的緩沖液，這限制了可擴(kuò)展性，而且隨著緩沖液的消耗，電路性能會下降。另一種策略是利用可逆反應(yīng)。這些系統(tǒng)要么是非催化的，缺乏信號放大，從而限制了可擴(kuò)展性；要么需要新燃料來處理新輸入，從而犧牲了自主性。此外，廢物積累也會導(dǎo)致性能下降。與依賴特定分子中儲存的化學(xué)能量不同，像磁場、電場、光和熱等通用且易于獲取的能源已顯示出維持人工分子機(jī)器性能的潛力。例如，有人設(shè)計(jì)了一種可重復(fù)使用的DNA邏輯門，通過利用關(guān)聯(lián)鏈置換中焓和熵的溫度依賴性平衡，使其在較低溫度下運(yùn)行并在較高溫度下復(fù)位。然而，其運(yùn)行和復(fù)位溫度對分子序列和濃度較為敏感，限制了可擴(kuò)展性。

圖文導(dǎo)讀

作者開發(fā)了一種用于可持續(xù)計(jì)算的無酶電路架構(gòu)，它使用一種通用且易于獲取的能源，避免了廢物積累帶來的問題，保持了一致的性能，包含了信號放大功能，可擴(kuò)展到復(fù)雜電路，并支持人工分子機(jī)器中的自主行為。在該電路中，部分單體因配對伙伴被束縛而無法形成二聚體。輸入信號催化反應(yīng)，破壞現(xiàn)有二聚體并促進(jìn)新二聚化，產(chǎn)生獨(dú)特單體輸出，推動部分系統(tǒng)趨向平衡，而未反應(yīng)分子保持動力學(xué)陷阱狀態(tài)。輸入起催化作用，輸出在輸入改變或移除后仍保持活性，使電路只能一次性使用。通常，加熱和冷卻會使系統(tǒng)達(dá)到熱力學(xué)平衡，但如果在動力學(xué)陷阱中的單體之間引入強(qiáng)而靈活的連接，高溫下二聚化可能受青睞，允許系統(tǒng)在輸入移除后重置動力學(xué)陷阱。冷卻時(shí)，電路恢復(fù)初始狀態(tài)，準(zhǔn)備接受新輸入。這種可重復(fù)使用性不依賴輸入提供計(jì)算能量，而是單獨(dú)使用熱量達(dá)到更高能量狀態(tài)，實(shí)現(xiàn)局部而非全局最小值處的充電狀態(tài)。

圖1：熱動力可重復(fù)使用分子電路的概念

通過將輸出和門控連接成發(fā)夾結(jié)構(gòu)，解決了輸出釋放向后偏置的問題，開發(fā)出加速整體反應(yīng)的機(jī)制。他們引入了單核苷酸突起環(huán)和額外的趾狀物，通過減緩逆向分支遷移和增加熵增來推動反應(yīng)向正向進(jìn)行，實(shí)現(xiàn)了信號放大和催化循環(huán)。通過生物物理模型和質(zhì)量作用動力學(xué)模擬，研究人員優(yōu)化了發(fā)夾門控的設(shè)計(jì)，提高了重置成功率。實(shí)驗(yàn)表明，即使在100輪重置后，電路功能仍能保持，高溫下DNA降解是主要限制因素。這些發(fā)現(xiàn)為創(chuàng)建復(fù)雜可重復(fù)使用的DNA電路提供了關(guān)鍵見解，包括發(fā)夾門控動力學(xué)的精確控制、多層電路中的級聯(lián)效應(yīng)，以及多種電路組件的同時(shí)重置。一個(gè)可重復(fù)使用的勝者全取DNA神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)作為案例研究，展示了這些設(shè)計(jì)原則在合成分子系統(tǒng)中反復(fù)識別復(fù)雜模式并改善未來響應(yīng)的潛力。

圖2：可重復(fù)使用的DNA催化劑

本文進(jìn)一步探討了分子信息處理中與速率無關(guān)的計(jì)算框架，盡管其理論上具有穩(wěn)健性，但實(shí)際應(yīng)用中仍依賴精確的速率控制來實(shí)現(xiàn)復(fù)雜計(jì)算和動態(tài)。以勝者全取DNA神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)為例，準(zhǔn)確的分子模式分類依賴于競爭反應(yīng)路徑之間的相等速率。在一個(gè)雙輸入勝者全取功能中，輸出僅在相應(yīng)輸入濃度更大時(shí)被激活。研究發(fā)現(xiàn)，兩個(gè)共享相同趾狀物但長域不同的發(fā)夾門控在動力學(xué)上存在超過10倍的差異。通過評估五個(gè)假設(shè)，發(fā)現(xiàn)輸出域與開放趾狀物之間的意外相互作用是導(dǎo)致動力學(xué)差異的原因。引入環(huán)趾狀物可以有效解決這一問題，使兩個(gè)發(fā)夾門控的動力學(xué)相似。此外，將一個(gè)湮滅器與兩個(gè)發(fā)夾門控結(jié)合，完成了雙輸入勝者全取電路。實(shí)驗(yàn)確認(rèn)了六種輸入組合的正確電路計(jì)算，并在重置后觀察到類似的行為。在實(shí)現(xiàn)加權(quán)求和功能時(shí)，發(fā)現(xiàn)分子內(nèi)趾狀物遮蔽導(dǎo)致反應(yīng)完成率降低。通過在催化和計(jì)量反應(yīng)的交替層中使用發(fā)夾門控和雙鏈門控，解決了這一問題。最終，構(gòu)建了一個(gè)9位、雙存儲器勝者全取神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，用于分類“L”和“T”模式，展示了在十輪計(jì)算中交替測試模式的可重復(fù)使用性，保持了隨時(shí)間的一致性能。

圖3：動力學(xué)和級聯(lián)

為了評估可擴(kuò)展性，研究人員構(gòu)建了一個(gè)100位、雙存儲器勝者全取神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，用于從MNIST數(shù)據(jù)庫中分類手寫數(shù)字“6”和“7”。該系統(tǒng)涉及多達(dá)289種不同的DNA鏈，一個(gè)試管中最多包含213條鏈。通過加熱至95℃，所有分子變?yōu)閱捂?，隨后在冷卻過程中，發(fā)夾門控和湮滅器在較高溫度下重置，而雙鏈門控和報(bào)告器在較低溫度下重置。模擬預(yù)測，湮滅器的重置成功率為93%，求和門的重置成功率為85%。盡管兩者都過量存在，但降低的濃度仍可支持正確計(jì)算，且重置成功率在后續(xù)重置中保持不變。通過使用一次性電路開發(fā)的序列設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，研究人員選擇了十個(gè)具有代表性的測試，并依次添加到可重復(fù)使用的DNA神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中。熒光動力學(xué)數(shù)據(jù)與模擬結(jié)果非常接近，表明神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能夠可靠地處理不同的輸入。經(jīng)過十輪測試后，積累了200多種不同的鏈，證明了強(qiáng)大的可擴(kuò)展性和重置能力。

圖4：可重復(fù)使用的100位雙存儲器勝者全取神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

最后，作者探索了這種可重復(fù)使用的電路架構(gòu)是否能夠?qū)崿F(xiàn)更廣泛的功能。具體來說，我們旨在創(chuàng)建一個(gè)可重復(fù)使用的閾值，并將其與可重復(fù)使用的催化劑結(jié)合起來，以證明在更深層次的電路中實(shí)現(xiàn)信號恢復(fù)。與勝者全取神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的湮滅器不同，閾值的功能精確地依賴于濃度；低于閾值的信號被清除，而高于閾值的信號被放大。這種閾值化使得嘈雜的模擬輸入能夠被恢復(fù)為穩(wěn)健的數(shù)字輸出，且探索了兩種可重復(fù)使用的閾值設(shè)計(jì)：一種是發(fā)夾結(jié)構(gòu)，另一種是雙鏈復(fù)合體。在這兩種情況下，電路性能在重置后都有所下降。作者提出，如果稍微放松對其他不太關(guān)鍵部件的重置要求，閾值的恢復(fù)可能會得到改善。

圖5：可重復(fù)使用的邏輯門

為了評估邏輯門的組合性，構(gòu)建了一個(gè)三層電路，用于計(jì)算無限斐波那契序列的前16個(gè)元素，這是一個(gè)具有豐富組合性質(zhì)的二進(jìn)制序列。盡管斐波那契序列可以通過迭代生成，但我們的電路是前饋的，并且是根據(jù)真值表設(shè)計(jì)的，需要輸入每個(gè)計(jì)算輪次的元素索引。組合任意邏輯電路自然地強(qiáng)制執(zhí)行交替使用發(fā)夾門控和雙鏈門控的規(guī)則。在之前的研究中，扇出需要額外的門控來處理共享輸入。在這里，由于輸入失活，每個(gè)輸入都連接到一個(gè)額外的第一層門控，在將雙鏈輸入廢物視為第0層時(shí)，保持了交替規(guī)則。最終得到的七層DNA電路在16輪計(jì)算中保持了一致的性能，在640小時(shí)內(nèi)經(jīng)過15次重置后表現(xiàn)出可靠的響應(yīng)。

圖6：可重復(fù)使用的斐波那契邏輯電路

總結(jié)展望

綜上所述，作者通過加熱和冷卻，可在幾分鐘內(nèi)將復(fù)雜分子系統(tǒng)從平衡態(tài)恢復(fù)到非平衡態(tài)，實(shí)現(xiàn)由熱量驅(qū)動的DNA邏輯電路和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。這些系統(tǒng)在室溫下運(yùn)行，利用動力學(xué)陷阱中的能量處理輸入，并在輸入失活后通過加熱重新充電。重置原理是通過強(qiáng)而靈活的連接將形成動力學(xué)陷阱的分子連接起來，確保加熱過程中連接不斷裂。這一原理可擴(kuò)展到涉及蛋白質(zhì)和小分子的系統(tǒng)。然而，成功重置還需考慮雜交事件的溫度和濃度依賴性動力學(xué)。該方法運(yùn)行和重置過程中無廢物積累，僅產(chǎn)生輸入廢物。理論上，可重復(fù)使用性僅受高溫下DNA降解限制，實(shí)踐中則受限于輸入失活中的計(jì)量錯誤?？芍貜?fù)使用性簡化了存儲，加熱-冷卻循環(huán)可恢復(fù)非平衡態(tài)。受自然溫度循環(huán)啟發(fā)，作者設(shè)想了分子“熱站”，甚至簡單的溫度梯度就能維持復(fù)雜計(jì)算?？芍貜?fù)使用性是實(shí)現(xiàn)人工分子機(jī)器復(fù)雜行為的核心，未來研究需解決選擇性重置問題，以實(shí)現(xiàn)可持續(xù)的計(jì)算、學(xué)習(xí)和進(jìn)化。

文獻(xiàn)信息

Tianqi Song, Lulu Qian*Heat-rechargeable computation in DNA logic circuits and neural networks,Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-025-09570-2

由于公眾號改版，為防錯過更多資源，給我們加個(gè)星標(biāo)吧

說明：來源：微算云平臺，如需轉(zhuǎn)載，請?jiān)陂_頭注明來源。僅供學(xué)習(xí)交流分享使用，版權(quán)歸原作者所有，文章只代表作者本人觀點(diǎn)，不代表公眾號立場。如有侵權(quán)，請聯(lián)系我們（Hilib oy）刪除，感謝支持！也歡迎有興趣的朋友分享、投稿、申請轉(zhuǎn)載、互開長白。

了解更多信息

↓↓↓歡迎點(diǎn)贊和推薦哦