河北
Bringing medical advances from the lab to the clinic.
（致敬2025諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者： Fred Ramsdell，Mary E. Brunkow，Shimon Sakaguchi ）
2025年10月6日，諾貝爾獎委員會宣布了今年的生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主：美國科學(xué)家瑪麗·E·布倫科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell）和日本免疫學(xué)家坂口志文（Shimon Sakaguchi）。他們因“關(guān)于外圍免疫耐受的發(fā)現(xiàn)”而分享1100萬瑞典克朗（約合100萬美元）的獎金。
Nature雜志以題為“Medicine Nobel goes to scientists who revealed secrets of immune system ‘regulation’”做了報道，顯然是側(cè)重于Treg在自身免疫性疾病中的作用；而
Science雜志報道側(cè)重于癌癥（另文報道）。
這項發(fā)現(xiàn)揭示了免疫系統(tǒng)如何自我調(diào)控，避免攻擊自身組織，堪稱免疫學(xué)領(lǐng)域的里程碑。讓我們一起來了解這項突破性工作，以及它如何改變我們對自身免疫疾病的認(rèn)知和治療。
想象一下，你的免疫系統(tǒng)就像一支精銳軍隊，每天奮力抵抗病毒、細(xì)菌和癌細(xì)胞。但如果這支軍隊失控，轉(zhuǎn)而攻擊自己的身體，會發(fā)生什么？
這就是自身免疫疾病的根源，如1型糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥等；以及我從1999年就研究的重癥肌無力。這些疾病影響全球約10%的人口，帶來巨大痛苦。
獲獎的三位科學(xué)家正是發(fā)現(xiàn)了免疫系統(tǒng)的“剎車”機制--調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells, Treg），它像一支精英警察部隊，及時制止免疫過度反應(yīng)，維護(hù)身體和平。
▼ 四兩撥千斤，占比極小、卻調(diào)節(jié)著免疫的Treg。
（ ? The Nobel Committee for Physiology or Medicine. ）
故事要從上世紀(jì)90年代說起。
坂口志文教授，當(dāng)時在日本京都大學(xué)工作，于1995年首次發(fā)現(xiàn)了一種此前未知的T細(xì)胞亞型 -調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（Treg）。這些細(xì)胞僅占所有T細(xì)胞的1-2%，卻發(fā)揮著關(guān)鍵作用：它們抑制免疫系統(tǒng)，避免過度炎癥和自身攻擊。
▼坂口志文的實驗：失去胸腺做中樞免疫調(diào)節(jié)的小鼠，患上自身免疫性疾?。坏玫狡渌∈蟮某墒霻淋巴細(xì)胞（有Treg）后，保護(hù)小鼠患上自身免疫性疾病。
（ ? The Nobel Committee for Physiology or Medicine. ）
在實驗中，坂口移除小鼠體內(nèi)的這些細(xì)胞，結(jié)果小鼠迅速發(fā)展出甲狀腺、胰腺等多器官自身免疫病；反之，注入調(diào)節(jié)性T細(xì)胞后，疾病進(jìn)程停止。這顛覆了當(dāng)時的主流觀點。人們以為免疫耐受僅在胸腺中形成（中央耐受），而坂口證明了“外圍耐受”的存在，即在身體外圍組織中，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞實時監(jiān)控和調(diào)節(jié)免疫響應(yīng)。坂口的發(fā)現(xiàn)如同一把鑰匙，打開了免疫調(diào)控的大門。
▼ 布倫科和拉姆斯德爾，在Scurfy突變鼠中鑒定出在免疫調(diào)節(jié)最重要的轉(zhuǎn)錄因子FOXP3。
（ ? The Nobel Committee for Physiology or Medicine. ）
2001年，瑪麗·布倫科和弗雷德·拉姆斯德爾在美國西雅圖的系統(tǒng)生物學(xué)研究所合作，他們研究一種名為“Scurfy”的小鼠品系。這種小鼠攜帶一個基因突變，導(dǎo)致致命的自身免疫疾病。他們鑒定出罪魁禍?zhǔn)祝?strong>FOXP3基因突變。這個基因編碼的蛋白是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的“主控開關(guān)”。進(jìn)一步研究顯示，人類
FOXP3基因突變會導(dǎo)致一種罕見的遺傳性自身免疫病--IPEX綜合征，患者免疫系統(tǒng)失控，攻擊多個器官，常在嬰幼兒期致命。
2003年，坂口團隊將這些發(fā)現(xiàn)串聯(lián)起來：他們證明
FOXP3基因特異性地在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中表達(dá)，并是其發(fā)育的必需因素。
沒有FOXP3，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞就無法正常形成，免疫系統(tǒng)便如脫韁野馬。
▼ 在免疫系統(tǒng)中不斷撥亂反正的Treg，糾正免疫細(xì)胞對自體的錯誤攻擊。FOXP3 則是 Treg 細(xì)胞的“基因控制開關(guān)”，決定它們的“身份”和“功能”；FOXP3 能啟動多個免疫抑制通路，抑制效應(yīng)性T細(xì)胞（Teff）的過度活化，維持免疫耐受。
（ ? The Nobel Committee for Physiology or Medicine. ）
諾貝爾委員會成員、卡羅林斯卡研究所風(fēng)濕病學(xué)家瑪麗·瓦倫-赫倫尼烏斯（Marie Wahren-Herlenius）在新聞發(fā)布會上表示：“三位科學(xué)家的發(fā)現(xiàn)為我們提供了免疫系統(tǒng)調(diào)控的基本知識，幫助解釋為什么我們能對抗無數(shù)微生物，卻避免自身免疫病。”
Science雜志評論則直接指出：
幾乎所有沒有自身免疫病的人，都要感謝Tregs。
這項工作的影響遠(yuǎn)超基礎(chǔ)科學(xué)。它直接推動了新型療法的開發(fā)。
目前，制藥公司正蜂擁而至，利用調(diào)節(jié)性T細(xì)胞對抗自身免疫性疾病。
例如，Sonoma Biotherapeutics公司（拉姆斯德爾現(xiàn)任科學(xué)顧問）正在開發(fā)“超級T細(xì)胞”療法，通過體外擴增患者的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，再回輸體內(nèi)“平息”免疫風(fēng)暴。
免疫學(xué)家薩曼莎·巴克特勞特（Samantha Bucktrout）在接受采訪時說：“如果沒有這些初始發(fā)現(xiàn)，整個領(lǐng)域都不會走到今天，我們現(xiàn)在能談?wù)摗斡陨砻庖卟 ?/strong>”
臨床試驗顯示，這種療法對1型糖尿病、狼瘡和多發(fā)性硬化癥有效，甚至可能改善器官移植排斥反應(yīng)。
不僅如此，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞還與癌癥治療相關(guān)。
在腫瘤微環(huán)境中，這些細(xì)胞有時被“劫持”，抑制抗癌免疫響應(yīng)?？茖W(xué)家們正探索如何暫時阻斷Foxp3功能，釋放免疫力攻擊癌細(xì)胞。這與當(dāng)下熱門的免疫檢查點抑制劑（如PD-1抗體）相輔相成，或許開啟癌癥免疫療法的新篇章。
倫敦大學(xué)學(xué)院免疫學(xué)家安妮·佩森納克（Anne Pesenacker）指出：“這項發(fā)現(xiàn)徹底改變了我們對許多疾病的看法，我們開始思考如何‘增強’這種調(diào)控。”
三位獲獎?wù)叩谋尘埃?/strong>
瑪麗·布倫科生于1961年，普林斯頓大學(xué)博士，現(xiàn)任西雅圖系統(tǒng)生物學(xué)研究所高級項目經(jīng)理。她以分子生物學(xué)見長，早年研究基因突變與疾病。
弗雷德·拉姆斯德爾生于1960年，加州大學(xué)洛杉磯分校博士，曾在多家生物科技公司任職，推動基礎(chǔ)研究向臨床轉(zhuǎn)化。
坂口志文生于1951年，京都大學(xué)醫(yī)學(xué)博士，現(xiàn)為大阪大學(xué)免疫前沿研究中心特聘教授。他被譽為“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞之父”，數(shù)十年來專注免疫耐受研究。
回顧諾貝爾獎歷史，這不是第一次獎勵免疫學(xué)突破。但2025年的獎項特別強調(diào)“外圍免疫耐受”，凸顯了免疫平衡的重要性。
在全球老齡化背景下，自身免疫病發(fā)病率上升，這項發(fā)現(xiàn)來得正是時候。未來，我們或許能看到個性化T細(xì)胞療法，成為標(biāo)準(zhǔn)治療，惠及億萬患者。
P.S.，
我們家每晚8:30是全家的15分鐘讀書討論會，今天的主題就是免疫與疾病。我分享的觀點將是：“科學(xué)進(jìn)步，源于好奇與堅持”。
我是Mark 博士，在美國圣路易斯與各位朋友分享；也歡迎在評論區(qū)分享你的看法，我們下期見！
參考資料：
https://www.nature.com/articles/d41586-025-03193-3
https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025/press-release/
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作者：Dr. Mark；助理：ChatGPT；編輯：Jessica，微信號：Healsanq，加好友請注明理由。
美國Healsan Consulting(恒祥咨詢)，于2016年創(chuàng)建于美國首都大華府地區(qū)，專長于Healsan醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)分析（Healsan?）、及基于大數(shù)據(jù)的Hanson臨床科研培訓(xùn)（HansonCR?）和醫(yī)學(xué)編輯服務(wù)（MedEditing?）。 主要為醫(yī)生科學(xué)家、生物制藥公司和醫(yī)院科研處等提供分析和報告，成為諸多機構(gòu)的“臨床科研外掛”。
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