國慶假期期間，萬眾矚目的2025年諾貝爾獎(jiǎng)自然科學(xué)獎(jiǎng)項(xiàng)陸續(xù)揭曉。在一個(gè)多世紀(jì)的歷程中，諾貝爾獎(jiǎng)表彰了前沿科學(xué)的無數(shù)突破，也見證了大量科學(xué)進(jìn)展進(jìn)入臨床，改變了疾病治療的格局。今天我們就將從1997年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主Stanley Prusiner的故事出發(fā)——這位“固執(zhí)”的科學(xué)家在學(xué)術(shù)生涯陷入絕境時(shí)，以一項(xiàng)大膽的科學(xué)發(fā)現(xiàn)改變了自己的命運(yùn)，也改寫了科學(xué)界對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的認(rèn)知。

學(xué)術(shù)絕境中的堅(jiān)持

1980年前后，加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）精神病學(xué)助理教授Stanley Prusiner的學(xué)術(shù)生涯陷入了絕境。當(dāng)時(shí)，Prusiner教授已經(jīng)與一類離奇疾病的致病機(jī)制“死磕”數(shù)年，卻遲遲沒有得到預(yù)期之中的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。此時(shí)的他收到了霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所（HHMI）不再續(xù)簽研究資助的通知，因?yàn)樗难芯勘徽J(rèn)為“不切實(shí)際且缺乏明確的前景”。禍不單行，在UCSF，系主任也告訴他可能將無法獲得終身教職。

對(duì)于一名學(xué)者，失去資金與職位幾乎宣判了學(xué)術(shù)生涯的“死刑”。而令Prusiner教授陷入窘境的研究課題，要從他在1972年接診的一位患者說起。

那一年，Prusiner開始在UCSF神經(jīng)內(nèi)科擔(dān)任住院醫(yī)師。兩個(gè)月后，他接診了一位患有罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病——克雅?。–reutzfeldt–Jakob disease，CJD）的女性患者。這位患者在短短幾個(gè)月內(nèi)失去了記憶、語言和行動(dòng)能力，最終陷入昏迷直至死亡。患者病情進(jìn)展的速度深深震撼了Prusiner，也激發(fā)了他探索病原體的興趣。

當(dāng)時(shí)，克雅病的真正病因尚未確定，有科學(xué)家認(rèn)為這是一種“慢病毒”感染。閱讀了大量文獻(xiàn)后， Prusiner教授在1974年建立實(shí)驗(yàn)室，從一種感染羊的類似疾病——羊瘙癢病開始研究。最初，Prusiner教授起初也沿著傳統(tǒng)的研究路徑，試圖分離出病原體中的核酸。但隨著實(shí)驗(yàn)的推進(jìn)，令人費(fèi)解的現(xiàn)象出現(xiàn)了：無論是用高溫、強(qiáng)紫外線還是核酸酶處理病原體樣本，其致病性依然存在。要知道，無論是DNA還是RNA，在這種極端條件下早該被徹底滅活了。

圖片來源：123RF

陷入僵局時(shí)，Prusiner教授轉(zhuǎn)向了一個(gè)激進(jìn)的理論：這種傳染源中或許根本沒有核酸。Prusiner教授認(rèn)為，如果導(dǎo)致這類疾病的是一種構(gòu)象異常的特殊蛋白質(zhì)，上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果就能解釋得通了。這種蛋白質(zhì)不依賴核酸，不會(huì)被常規(guī)滅活手段破壞，卻能誘導(dǎo)正常蛋白改變構(gòu)象，如同病毒般傳播擴(kuò)散。這個(gè)想法在當(dāng)時(shí)堪稱異端，因?yàn)楦鶕?jù)“中心法則”，遺傳信息必須依賴核酸傳遞，蛋白質(zhì)本身無法進(jìn)行自我復(fù)制。

接下來的幾年，Prusiner教授一直在尋找證據(jù)，期間他還遭遇了資金與職位的巨大危機(jī)。好在，他在幾位同事的支持下度過了這段艱難時(shí)期。隨著越來越多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)出現(xiàn)，一項(xiàng)顛覆性的發(fā)現(xiàn)正在醞釀。

十年堅(jiān)持顛覆認(rèn)知

在開始關(guān)注克雅病的整整十年后，Prusiner教授團(tuán)隊(duì)在1982年的《科學(xué)》期刊上發(fā)表了一篇影響深遠(yuǎn)的論文。多年的實(shí)驗(yàn)表明，導(dǎo)致羊瘙癢病的傳染性病原體由單一蛋白質(zhì)組成，Prusiner教授在論文中將這種蛋白質(zhì)命名為朊病毒（prion），這個(gè)詞源于“蛋白質(zhì)感染性顆粒”（proteinaceous infectious particle）的縮寫。

研究指出，朊病毒蛋白可以折疊成兩種不同的構(gòu)象：既有正常構(gòu)象（PrPc），也有導(dǎo)致疾病的異常構(gòu)象（PrPSc）。致病的朊病毒極其穩(wěn)定，它們可以在體內(nèi)潛伏數(shù)年，然后引發(fā)連鎖反應(yīng)，將正常的朊病毒蛋白轉(zhuǎn)化為致病的構(gòu)象，最終導(dǎo)致腦組織破壞。

圖片來源：123RF

這篇作者欄只有Prusiner教授一人的論文一經(jīng)發(fā)表就引起了軒然大波，大多數(shù)人無法接受蛋白質(zhì)能獨(dú)立傳播的觀念。但Prusiner教授清楚，他手里的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)無懈可擊。最終，隨著更多重復(fù)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果涌現(xiàn)，朊病毒理論逐漸獲得廣泛接受。這篇論文不僅挽救Prusiner教授的學(xué)術(shù)生涯，令他獲得了UCSF的終身教職，更是改寫了人類對(duì)這類神經(jīng)系統(tǒng)疾病的認(rèn)識(shí)， 1991年，Prusiner教授再次在《科學(xué)》期刊發(fā)表論文，揭示了朊病毒的致病機(jī)制，闡明了羊瘙癢病以及人類克雅病等朊病毒病的致病機(jī)制。

1997年，Prusiner教授迎來了科研生涯的高光時(shí)刻。這位曾經(jīng)面臨生涯危機(jī)的科學(xué)家，憑借敏銳的嗅覺以及長達(dá)十年的堅(jiān)持，開創(chuàng)性地發(fā)現(xiàn)了全新的致病因子朊病毒，這也讓他獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的認(rèn)可。更令人欣喜的是，Prusiner教授的這一發(fā)現(xiàn)不僅為羊瘙癢病、克雅病等朊病毒病提供了解釋，還為阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的研究帶來了全新視角。

啟發(fā)CNS疾病治療

早在1984年，Prusiner教授就在一篇NEJM的觀點(diǎn)文章中提出，在阿爾茨海默病患者大腦中，淀粉樣蛋白的堆積與致病性朊病毒聚集形成的結(jié)構(gòu)高度相似，提示兩種疾病的機(jī)制可能存在共通之處。

此后，隨著科學(xué)界對(duì)阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病致病機(jī)制的認(rèn)識(shí)深入，越來越多的證據(jù)顯示，在這些疾病患者的腦內(nèi)，沉積的異常蛋白（如β-淀粉樣蛋白、tau蛋白、α-突觸核蛋白）都表現(xiàn)出類似朊病毒的傳播特性。這些同樣會(huì)發(fā)生錯(cuò)誤折疊的蛋白，也許不是傳統(tǒng)意義上的感染因子，卻同樣能在腦內(nèi)沿神經(jīng)環(huán)路擴(kuò)散，逐步“播種”病變。

圖片來源：123RF

基于這些理論進(jìn)展，科學(xué)界開始廣泛研究蛋白質(zhì)折疊失調(diào)如何導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變，同時(shí)，阻斷錯(cuò)誤折疊、抑制朊病毒樣傳播也為神經(jīng)退行性疾病的治療帶來了新思路。人們開始意識(shí)到，治療神經(jīng)退行性疾病除了清除聚集物，還要考慮如何阻止這些錯(cuò)誤折疊蛋白在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的“播散”。因此，抑制蛋白聚集、阻斷種子傳播也成為了藥物研發(fā)的新方向，相關(guān)臨床轉(zhuǎn)化仍在探索中。

近年來，在包括Prusiner教授在內(nèi)的眾多科學(xué)家的努力下，多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病迎來了新療法。

CRDMO平臺(tái)賦能CNS疾病療法研發(fā)

作為醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德也一直在支持CNS疾病療法的開發(fā)，致力于通過獨(dú)特的一體化、端到端CRDMO模式，助力合作伙伴的新藥加速問世。

例如，藥明康德生物學(xué)平臺(tái)體內(nèi)藥理學(xué)團(tuán)隊(duì)建立的中樞神經(jīng)平臺(tái)，致力于包括阿爾茨海默病、帕金森病、焦慮抑郁、疼痛等多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病在內(nèi)的臨床前動(dòng)物藥理藥效工作。此外，藥明康德DMPK平臺(tái)能夠快速、準(zhǔn)確、高效地對(duì)CNS藥物進(jìn)行全方位藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)評(píng)價(jià)，篩選出具有良好的腦通透性及穩(wěn)定性的CNS候選藥物。根據(jù)早前公開信息，該平臺(tái)已完成包括常規(guī)小分子、治療性蛋白、寡核苷酸等新分子實(shí)體類型項(xiàng)目百余項(xiàng)，成功助力全球客戶多個(gè)CNS藥物進(jìn)入臨床階段。

在一篇近期發(fā)表的論文中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種高效、選擇性并且具有腦滲透性的炎癥小體抑制劑。開發(fā)具有腦滲透性的特定炎癥小體抑制劑，對(duì)于帕金森病、阿爾茨海默病以及ALS的治療都具有潛在意義。論文指出，這款小分子可作為有價(jià)值的工具化合物，用于神經(jīng)炎癥疾病療法的后續(xù)研發(fā)。根據(jù)論文，藥明康德為該研究提供了賦能。

在科學(xué)創(chuàng)新的驅(qū)動(dòng)下，相信在CNS疾病領(lǐng)域，未來將有更多突破性療法問世。藥明康德也將繼續(xù)助力全球合作伙伴加速新藥開發(fā)，早日實(shí)現(xiàn)“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景。

參考資料：

[1] Nobel Prize in Physiology or Medicine 1997. Retrieved on Sept 30, 2025 from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1997/press-release/

[2] Stanley B. Prusiner Biographical. Retrieved on Sept 30, 2025 from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1997/prusiner/biographical/

[3] Prusiner, S. B. (1982). Stanley B. Prusiner. Novel Proteinaceous Infectious Particles Cause Scrapie. Science. DOI: 10.1126/science.6801762

[4] Prusiner, S. B. (1991). Molecular biology of prion diseases. Science, 252, 1515–1522. https://doi.org/10.1126/science.1675487

[5] Prusiner, S. B. (1984). Some speculations about prions, amyloid, and Alzheimer’s disease. New England Journal of Medicine, 310(10), 661–663. https://doi.org/10.1056/NEJM198403083101021

歡迎轉(zhuǎn)發(fā)到朋友圈，謝絕轉(zhuǎn)載到其他平臺(tái)。如有開設(shè)白名單需求，請?jiān)凇皩W(xué)術(shù)經(jīng)緯”公眾號(hào)主頁回復(fù)“轉(zhuǎn)載”獲取轉(zhuǎn)載須知。其他合作需求，請聯(lián)系wuxi_media@wuxiapptec.com。

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對(duì)文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。