在胖貓寫前面一篇《》中，我們分析了非阿片類鎮(zhèn)痛藥物的未被滿足的臨床需求。

其中福泰制藥開發(fā)的Nav1.8抑制劑Suzetrigine，是近二十多年首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的非阿片類鎮(zhèn)痛藥物，今天我們就看看這款藥物具體是個(gè)啥情況。

Suzetrigine的作用機(jī)制是對(duì)Nav1.8鈉通道高選擇特異性的抑制，通過變構(gòu)調(diào)節(jié)將離子通道固定在關(guān)閉態(tài)。

鈉離子通道是一個(gè)大型的跨膜復(fù)合物，是一個(gè)大的家族，其成員包括了Nav1.1至Nav1.9共九個(gè)。

不同的亞型在組織表達(dá)的特異性上不同，某些亞型優(yōu)先在中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 或周圍神經(jīng)系統(tǒng) (PNS) 中表達(dá)，但有些亞型可能同時(shí)出現(xiàn)在兩者中。

當(dāng)然了，不同亞型的生物學(xué)作用也不近相同，所以在臨床藥物開發(fā)的適應(yīng)癥也有差異。

它們?cè)诩?xì)胞膜表面形成親水性通道，允許鈉離子的跨膜運(yùn)輸，從而行使其生物學(xué)功能。

Nav1.8 在背根神經(jīng)節(jié)和三叉神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元中表達(dá)，在疼痛相關(guān)信號(hào)傳遞中發(fā)揮主要作用，被認(rèn)為是多種疾?。òㄅc內(nèi)臟相關(guān)的疾病）中疼痛發(fā)生和持續(xù)的重要因素

Nav1.8 由染色體 3p22-24 上的基因SCN10A編碼，總共由1956個(gè)氨基酸組成，分子量大約為220kDa。

其三維結(jié)構(gòu)是一個(gè)跨膜的筒狀結(jié)構(gòu)，包含一個(gè)α亞基（DI-DIV）和多個(gè)β亞基。

Suzetrigine可特異性結(jié)合Nav1.8，通過變構(gòu)調(diào)節(jié)將通道穩(wěn)定于關(guān)閉態(tài)，從而阻止其功能。

其對(duì)Nav1.8的親和力比其他鈉通道亞型高三萬(wàn)多倍，因此可在抑制疼痛信號(hào)傳導(dǎo)的同時(shí)而不引發(fā)對(duì)神經(jīng)元的完全阻滯。

有意思的是，福泰還同時(shí)布局了另一款同靶的產(chǎn)品 VX-993，但是臨床效果不好，沒有比過Suzetrigine。以及還布局了另外一款靶向Nav1.7的疼痛領(lǐng)域產(chǎn)品，總之，在疼痛領(lǐng)域下足了“血本”。

為啥Vertex這么看好“止疼藥”這個(gè)市場(chǎng)呢？

其實(shí)這是老美藥物市場(chǎng)的特殊性，藥物亂用在美國(guó)泛濫成災(zāi)，尤其是阿片類藥物，這是個(gè)非常讓人頭疼且不得不關(guān)注的問題。

2022年，藥物過量致死人數(shù)中，約 82000 例與阿片類藥物相關(guān)，2023 年有81083 例；

所以說，這一嚴(yán)重的公共衛(wèi)生危機(jī)迫切需要有效的非阿片類鎮(zhèn)痛藥物來解決，但實(shí)際上臨床可用的治療藥物創(chuàng)新長(zhǎng)期滯后。

在Suzetrigine獲批之前，最近一次FDA批準(zhǔn)的新型鎮(zhèn)痛藥物還是1998年的塞來昔布。

真真的“未被滿足的臨床需求”，同時(shí)兼具了較高的社會(huì)收益！

Suzetrigine也不負(fù)眾望，其藥物極低的中樞滲透性（腦-血漿比< 0.1）可避免類似阿片藥物的中樞效應(yīng)。

另外，由于它對(duì)心臟和中樞鈉通道不活躍，因此不會(huì)表現(xiàn)出局麻藥公認(rèn)的心臟毒性和神經(jīng)毒性作用。研究也表明，臨床用藥與呼吸抑制或鎮(zhèn)靜等中樞副作用無關(guān)。

期待Suzetrigine的市場(chǎng)表現(xiàn)，看看這個(gè)能不能成為重磅炸彈！

當(dāng)然了，這個(gè)市場(chǎng)并非福泰一家參與，很多公司也在布局相關(guān)的靶點(diǎn)。除了 Nav1.8 外，Nav1.7 也是一個(gè)很有潛力的差異化選擇。