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小核酸技術正悄悄顛覆心血管代謝領域。

諾華Inclisiran作為首個撕開慢病領域PCSK9靶向的siRNA，2021年獲批上市，2024年實現(xiàn)7.54億美元銷售，2025Q1的2.57億美元（同比增長72%），Evaluate Pharma預測其銷售峰值有望在2033年達到26億美元。

為什么特指心血管領域？不僅僅是因為Inclisiran珠玉在前，更是因為心血管疾病的特性，包括需要長期服藥（長效sirna藥物幫助提供依從性）、疾病的可選擇開發(fā)迭代靶點較多（如降脂方向有APOC3、Lpa、ANGPTL3等）、傳統(tǒng)藥物控制不佳等。

近一年來，全球小核酸藥物的BD交易和M&A在明顯增加，MNC顯著加強了對這個領域的投入。

僅僅盤點國產(chǎn)siRNA管線的出海就如數(shù)家珍，包括舶望制藥與諾華的首次和擴大交易、瑞博生物和BI的關于MASH領域合作開發(fā)、靖因藥業(yè)與CRISPR Therapeutics合作和邁威生物的雙靶點siRNA的Newco。

展望海外，一些小核酸的先驅們也用實實在在的臨床數(shù)據(jù)，正在不斷打破傳統(tǒng)用藥的限制，創(chuàng)造出廣闊的增量治療市場。

01

APOC3 ASO的突破

Ionis Pharmaceuticals的靶向載脂蛋白C3（ApoC3）反義寡核苷酸藥物Tryngolza為 嚴重高甘油三酯血癥（sHTG）患者提供了一種全新的治療選擇。

高甘油三酯血癥在日常生活中比較常見，大多數(shù)患者處于“無癥狀”的狀態(tài)，而sHTG不同，它是一種有明顯癥狀的疾?。ǔ掷m(xù)或反復的嚴重慢性癥狀），其中最致命的風險是急性胰腺炎（AP），表現(xiàn)為突發(fā)持續(xù)劇烈上腹部疼痛，迅速進展為多器官損傷、感染性休克及死亡；對于sHTG患者，KOL和臨床研究估算急性胰腺炎年發(fā)病率約為20%，而患者在首次發(fā)作AP后，復發(fā)AP風險顯著增加。

目前 sHTG的主流藥物為貝特類藥物（如 非諾貝特、苯扎貝特等 ）， 降低TG水平30%~50%并減少AP風險，但針對重度患者、 肝腎功能不佳患者和經(jīng)首次AP發(fā)作后患者，創(chuàng)新藥物需求凸顯。

Ionis的 Tryngolza 反義寡核苷酸（ASO）通過連接子共價結合 GalNAc3實現(xiàn)肝細胞靶向遞送，結合ApoC3 mRNA并實現(xiàn)降解，從而實現(xiàn)降低血清Apoc3蛋白水平。

（ Tryngolza作用機理 ）

2025年9月初，Tryngolza針對sHTG患者的CORE/CORE2研究取得成功，在第6個月時經(jīng)安慰劑校正后的空腹甘油三酯（TG）平均降幅高達72%，降低患者急性胰腺炎85%的風險，并且擁有良好的安全性和耐受性。

CORE/CORE2是兩項2:1隨機對照研究，分別納入617名和446名患者，患者接受4周一次50mg和80mgTryngolza的治療，評估與安慰劑相比sHTG患者（TG>500毫克/分升）的療效，主要終點為第6個月時甘油三酯相對于基線的百分比變化，次要終點為第6個月和第12個月時血脂和脂蛋白參數(shù)的百分比變化、第12個月時急性胰腺炎（AP）事件等，患者在整個治療期間需接受標準的降血脂治療。

在第6個月時，在CORE研究中，50mg和80mg劑量的Tryngolza經(jīng)安慰劑校正后的甘油三酯平均降幅分別為63%和72%；在CORE2研究中，50mg和80mg劑量劑量的降幅分別為49%和55%，所有p值均<0.0001。

住的注意的是，與安慰劑組相比，Tryngolza組嚴重不良事件（SAE）的發(fā)生頻率更低。

據(jù)美國銀行的預計， sHTG美國市場機會可達100億美元，并預測 Tryngolza在美國的銷售峰值為10億美元，有過AP發(fā)作史患者群體是 Tryngolza更容易攻克的細分市場。

02

Lpa siRNA靜待突破

脂蛋白(a)同樣是一個極為性感的潛力開發(fā)靶點，Lp(a)已被證明是動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的獨立因素，數(shù)據(jù)顯示全球超過20%的人口Lp(a) 水平升高，目前仍無任何特異性降Lp(a)藥物獲批，潛在市場空間廣闊。

（圖源：摩根士丹利）

在 Lp(a)降解領域，主流競爭的分子形式分別為小分子和小核酸藥物，近來小分子藥物的BD交易熱度更火（兩筆20億美元的交易： 默沙東*恒瑞、阿斯利康*石藥 ），不過進度最快的 Lp(a) 小核酸資產(chǎn)將在2026年率先迎來三期撞線。

（圖源：摩根士丹利）

以目前的PCK9、 煙酸等療法只能降低大概20-25%的 Lp(a)水平 ，對心血管風險因素影響不明確；而現(xiàn)有已有二期臨床數(shù)據(jù)的靶向 Lp(a)療法來看， 禮來每日口服的Muva laplin能提供76%的降幅，而諾華ASO療法Pelacarsen可提供約80%的降幅，后續(xù)安進的Olpasiran、禮來的Lepodisiran和Silence的Zerlasiran等siRNA療法均有望提供高 達95%的降幅。

從目前管線進度和競爭格局來看， 諾華ASO療法Pelacarsen將在在2026H1公布三期臨床數(shù)據(jù)，而 安進的Olpasiran的三期研究有望在 2026H2公布。

以兩者的二期數(shù)據(jù)來看， 安進的Olpasiran更備受市場期待，在第 48周時4個劑量組Lp(a)降低65–101%，其中 每12周注射一次的 225mg組 安慰劑校正后降幅 -101.9%，到96周仍維持-36.4%（停藥后）； 諾華Pelacarsen二期研究顯示，20mg-60mg每4周一次給藥最高 Lp(a)降幅為72%，提升給藥頻次后20mg每周給藥 Lp(a) 最高降幅達到80%。

（圖源：摩根士丹利）

以 安進的Olpasiran和 諾華的Pelacarsen三期設計對比來看， 安進的Olpasiran最終選擇了12周一次給藥，而 諾華選擇了4周一次； 另外，安進的研究選擇了更高的Lp(a)納入閾值；同時諾華的 主要終點根據(jù)基線Lp(a)水平進行分層，而 安進的主要終點則不包括卒中。

盡管目前看起來安進的 Olpasiran似乎更有競爭力，但 諾華Pelacarsen的三期撞線也非常具備里程碑意義，這代表 Lp(a)降解療法對心血管疾病的開創(chuàng)性治療地位， 摩根士丹利預計 Pelacarsen的銷售峰值為15億美元，而 Olpasiran為21億美元。

03

更多心血管疾病的siRNA在路上

ANGPTL3 （血管生成素樣蛋白3）同樣是小核酸藥物開發(fā)熱門的靶點， ANGPTL3 是LPL天然的抑制劑，抑制ANGPTL3的功能可以抑制脂蛋白脂肪酶以及內(nèi)皮脂肪酶，從而降低LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇）、VLDL-C（極低密度脂蛋白膽固醇）、HDL-C（HDL-C）以及TG（甘油三酯）水平，具備“廣譜降脂”特征。

從臨床進度來看， Arrowhead的Zodasiran（TRiM遞送）目前正在進行臨床三期，禮來的Solbinsiran（GalNAc肝靶向）已經(jīng)完成臨床二期，而舶望制藥BW-00112也正在推進臨床二期。

Zodasiran在針對混合性高脂血癥患者的2b期臨床（90%以上已接受他汀類治療）也交出了非常亮眼的成績，在每個季度給藥一次，按3:1患者隨機分組（50mg、100mg和200mg），患者甘油三酯降幅最高達到63%，并且觀察到其他血脂指標全面改善。另外觀察到200mg劑量組肝臟脂肪含量減少28%。安全性方面，總體耐受性良好，不過200 mg組糖化血紅蛋白（HbA1c）短暫升高和泌尿系感染發(fā)生率略高，提示糖尿病相關風險。

另外，ANGPTL3 siRNA除了“廣譜降脂”特征外，亦有較好的延展性，從Arrowhead提供的這張圖可以看到，其未來有望與PCSK9抑制劑或他汀聯(lián)用，進一步降低LDL-C及ASCVD患者的殘余風險。

抗凝藥物的迭代也是siRNA藥物開發(fā)的熱門方向， 眾所周知阿哌沙班/利伐沙班是全球TOP10藥物榜單的?？?，但目前也面臨專利到期的挑戰(zhàn)，目前 FXI抗體已經(jīng)展現(xiàn)出降低出血風險與更優(yōu)依從性（月制劑）的優(yōu)點，F(xiàn)XI s iRNA在給藥頻次更少、更好降低 血栓事件&減輕出血風險等層面提供 差異化選擇。

目前FXI s iRNA開發(fā)進度方面， 靖因藥業(yè)SRSD?107和瑞博生物SR?059均處于臨床二期，尚未有完整和大樣本的臨床數(shù)據(jù)，不過siRNA藥物提示構建至少季度給藥一次甚至半年給藥一次，相對FXI抗體有一定依從性的碾壓優(yōu)勢。

結語：諾華Inclisiran撕開了心血管代謝疾病一道口子，并且用令市場驚嘆的銷售放量從PCSK9單抗中搶到了一塊可觀的市場，這也給后續(xù)在心血管領域積極開發(fā)的小核酸藥物打了一個樣。

APOC3、Lpa、ANGPTL3、FXI等市場潛力巨大的心血管領域靶點眾多siRNA管線正在路上，每一個靶點有資產(chǎn)三期撞線，不僅涉及某一個心血管細分賽道的藥物迭代和派生增量大市場，還將引爆整個小核酸技術領域。

小核酸的大時代，正在到來。

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