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站在PD-1單抗和PD-1/VEGF雙抗等巨人的肩膀上，PD-1/VEGF/CTLA-4三抗的成藥確定性已經(jīng)開始凸顯，一家國產(chǎn)三抗在2025 ESMO大會上驚艷全球。

10月19日，基石藥業(yè)PD-1/VEGF/CTLA-4三抗CS2009在2025 ESMO大會上公布I期數(shù)據(jù)Poster：CS2009在多種腫瘤類型中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性，盡管中位隨訪時間較短（僅1.9個月），在49位可評估患者中的客觀緩解率（ORR）為14.3%（ESMO會后數(shù)據(jù)更新），疾病控制率（DCR）為71.4%；而在初步RP2D（30 mg/kg）和以上劑量水平，ORR更是提升至25.0%。值得注意，這是在極短的隨訪時間和數(shù)據(jù)尚不成熟背景下的有效性，在展現(xiàn)出驚艷療效的同時，這些數(shù)據(jù)將非常有希望隨時間推移不斷成長并提升。

安全性層面，研究涵蓋了從低到高六個劑量組（從1mg/kg到45mg/kg），劑量爬坡均未報告劑量限制性毒性（DLT），除了未觀察到4級或5級治療相關不良事件外，治療相關嚴重不良事件發(fā)生率僅有8.3%，而≥3級的免疫相關不良事件發(fā)生率也僅有4.2%，這亦展現(xiàn)了CS2009作為三靶點IO藥物的極佳安全性和成為大藥的潛力。

憑借“差異化作用機制+強效抗腫瘤活性+優(yōu)異安全性”多重Buff疊加，基石藥業(yè)的CS2009正在一步步用扎實的臨床人體數(shù)據(jù)復現(xiàn)自己臨床前數(shù)據(jù)的卓越療效和安全性，一款全球FIC的三靶點IO大藥新星，正在冉冉升起。

01

初步療效信號奠定大藥潛力

CS2009本次ESMO發(fā)布的數(shù)據(jù)，不僅是“成長型數(shù)據(jù)”，并且從各個維度展現(xiàn)了其作為迭代性三靶點藥物的強效性。

為什么說是“成長性數(shù)據(jù)”？

一是中位隨訪時間較短（隨著時間推移已出現(xiàn)患者從疾病穩(wěn)定SD到部分緩解PR），二是目前讀出的49位可評估患者數(shù)據(jù)中，超過75%是中低劑量組數(shù)據(jù)（20 mg/kg及以內(nèi)），而以初步RP2D（30 mg/kg）劑量組5為例，27位入組患者只評估了9位，這意味著可能更多PR或者CR患者未讀出。因為從整體數(shù)據(jù)來看，CS2009高劑量組的ORR較低劑量組ORR出現(xiàn)顯著增強，以及DCR也初步呈現(xiàn)了劑量依賴（45 mg/kg劑量組DCR高達100%）。

詳細到試驗患者基線研究和不同腫瘤的亞組療效分析，可以明確觀察到CS2009具備所有IO大藥都具備的優(yōu)秀特質(zhì)，或許可能更加強效。

試驗入組的72位患者中，既往接受過IO治療的患者高達51.4%，既往接受抗血管生成治療的患者比例41.7%，幾乎100%符合免疫檢查點抑制劑/抗血管生成療法條件的患者在入組前都接受過相應治療。

而在這樣背景的患者群體中，在CS2009的低劑量組（1-10mg/kg）就有患者出現(xiàn)PR，在這之上每一個劑量組都能看到PR，且療效呈劑量依賴性上升趨勢，這代表CS2009寬闊的應用場景，不僅在PD-1單抗或VEGF藥物經(jīng)治耐藥患者中有強勁療效，同時可以期待其未來在更早線（一線或二線）患者中的療效表現(xiàn)。

從入組患者的腫瘤類型上，CS2009的I期研究不僅入組了像非小細胞肺癌（NSCLC）這種大適應癥和熱腫瘤患者，還覆蓋了相當一部分的冷腫瘤患者（包括10位卵巢癌患者、9位軟組織肉瘤患者）。

無論是像在NSCLC還是在卵巢癌、軟組織肉瘤這樣的冷腫瘤中，在目前極短的隨訪時間內(nèi)都觀察到CS2009的療效。

在17位IO經(jīng)治的無論是否有基因突變的NSCLC患者中，ORR為17.6%（PD-1單抗聯(lián)用化療或其他免疫檢查點組合ORR約10%~15%，PD-1/VEGF雙抗如BNT327單藥ORR為12.5%），盡管隨訪時間短，仍有新評估的患者到達PR以及過往評估SD患者陸續(xù)轉(zhuǎn)為PR，DCR高達82.4%，這一數(shù)據(jù)展現(xiàn)出CS2009的強大療效，支持未來進一步進軍早線治療和在IO經(jīng)治NSCLC市場有很強的競爭力。

在6位卵巢癌患者亞組和9位軟組織肉瘤的亞組中，ORR分別為16.7%和11.1%，DCR均為66.7%。以卵巢癌二線標準治療為例，非鉑類單藥化療±抗血管生成藥物ORR大致為4%-15.9%，DCR未披露預計較低，CS2009在卵巢癌這樣的冷腫瘤不僅具備療效，同時有十足的競爭力。

值得一提的是，CS2009具備過往IO重磅炸彈的長效性特征，一名既往接受過3線治療的腹膜后高級別圓形細胞肉瘤的患者接受CS2009后，從第12周改善至PR，并在第18周確認PR，并維持PR至今。這種長效的PR維持大概率是CS2009在PD-1/VEGF雙抗基礎上加入CTLA-4帶來的，過去K藥+Y藥在一線黑色素瘤也保持了超長響應率和極低耐藥率（保持6.5年），為mOS取得強勢優(yōu)勝打下基礎，CS2009同樣有機會在更長隨訪做出mOS差異化優(yōu)勢。

ESMO公布CS2009現(xiàn)有的I期研究，充分展現(xiàn)其作為IO創(chuàng)新藥物的長效性和安全性，并且其在PD-(L)1耐藥實體瘤領域和冷熱腫瘤兼顧的數(shù)據(jù)確證了自身療效的廣譜性，在展現(xiàn)IO大藥潛力的同時為基石藥業(yè)進一步在實體瘤早線治療的探索提供扎實證據(jù)。

從CS2009的II期設計看，基石藥業(yè)對CS2009的信心十分充足，研究共設定15個隊列，覆蓋9個實體瘤癌種，其中大部分隊列重點針對一線熱腫瘤（尤其是NSCLC，涵蓋聯(lián)合化療治療非鱗NSCLC和鱗狀NSCLC，以及單藥治療PD-L1 TPS≥1%的NSCLC），以及一線治療探索也涵蓋三陰性乳腺癌、宮頸癌、胃癌、食管鱗癌等。

CS2009在ESMO的數(shù)據(jù)提供了初步支持證據(jù)，隨著CS2009未來實體瘤一線治療II期潛力數(shù)據(jù)得到驗證，其潛在市場空間、成藥性、出海可能性將全面提升。

02

安全性打開空間

CS2009本次披露的安全性數(shù)據(jù)，無論對比PD-1單抗還是PD-1/VEGF雙抗，顯然是“天花板級別”的。

首先從如此寬闊的劑量組設計就不難看出CS2009具備“高效低毒”的特質(zhì)，從1mg/kg爬到45mg/kg六個劑量均未出現(xiàn)DLT，初步RP2D選擇了30 mg/kg，凸顯了該藥極高的安全性和耐受性。要知道，目前進度領先的幾款PD-1/VEGF雙抗的最終注冊性臨床劑量普遍為10mg/kg，部分分子爬到20mg/kg或30mg/kg出現(xiàn)大量患者停藥，而目前CS2009研究中造成永久停藥的AE只有1例，并且研究中未出現(xiàn)4/5級TRAE。

其次從13.9%的≥3級治療相關不良事件發(fā)生率看，CS2009在同賽道藥物中也屬于遙遙領先水平，匯總過往PD-1/VEGF雙抗單藥I期及II期數(shù)據(jù)，≥3級的治療相關不良事件發(fā)生率普遍在20%-24%。

在PD-1/VEGF雙抗或多抗賽道上，市場尤其關注VEGF靶點抑制帶來的高血壓、蛋白尿、出血等相關毒性，并且同樣關注雙抗/多抗帶來機制協(xié)同下免疫不良反應疊加，較高上述不良事件極可能影響后續(xù)最終IO藥物帶來的長效OS獲益。

目前看來CS2009的安全性堪稱出類拔萃，VEGF抑制帶來≥3級的TARE比例只有2.8%（2/72），高血壓和十二指腸潰瘍出血各1例，而蛋白尿則有兩例，不過均未到3級；irAE方面，≥3級的TARE比例僅4.2%（3/72），過往PD-1/VEGF雙抗常見≥3級的TARE包括肝損傷、間質(zhì)性肺炎、結腸炎、內(nèi)分泌腺炎等，而CS2009數(shù)據(jù)并未列出相關不良反應，預計發(fā)生率較低且嚴重程度可控。

“VEGF抑制毒性和irAE雙低”的安全性表現(xiàn)也進一步驗證了CS2009獨特的機制，一方面能夠借助PD-1/CTLA-4臂，將藥物精準富集在腫瘤微環(huán)境（TME），避免全身性阻斷VEGF；另一方面，能優(yōu)先結合并重新恢復腫瘤內(nèi)腫瘤浸潤淋巴細胞“PD-1/CTLA-4雙陽性”細胞活性，而其獨特的結構也避免了外周Treg細胞的激活引發(fā)的全身毒性。

CS2009出色的安全性，顯然為未來在更多難治性實體瘤領域和拓寬藥物的全線治療打開空間，無論是高安全性帶來的優(yōu)良預后，還是藥物持續(xù)治療時間（DOT）長維持給患者帶來更好的OS差異，均為潛在IO大藥的特質(zhì)。另外，以目前IO+ADC的免疫治療大趨勢來看，未來CS2009可能成為各色ADC趨之若鶩的聯(lián)用IO選擇，進一步增加了未來斬獲巨額出海授權的確定性。

03

成藥性愈發(fā)確定：多維度數(shù)據(jù)的優(yōu)秀兌現(xiàn)

更難能可貴的是，CS2009的PK/PD（藥代/藥效動力學）數(shù)據(jù)占據(jù)本次ESMO Poster右側整列，其與臨床數(shù)據(jù)交相呼應，進一步確證了CS2009潛在成藥的巨大可能性。

從PK入手，CS2009的終末半衰期是6-8天，這支持了每3周一次用藥（Q3W）的給藥方案，同時多次給藥無明顯積蓄的特性，代表CS2009擁有極高的治療安全窗口、更可控的療效和更簡便的臨床管理。

PD數(shù)據(jù)則是讓我們更明確的了解CS2009的作用機制和明確的臨床療效兌現(xiàn)：

1）當CS2009劑量達到或超過20mg/kg時，PD-1/CTLA-4受體占有率均超過80%，這意味著CS2009實現(xiàn)了最大程度的PD-1/CTLA-4雙陽性細胞的靶點抑制，且T細胞識別和殺傷腫瘤能力得到最大程度的釋放；

2）隨著CS2009劑量上調(diào)，T細胞激活與增殖標志物（Ki67與ICOS）呈劑量依賴性上調(diào)，T細胞正在活躍地分裂和擴增，且T細胞接受了持續(xù)的激活信號和功能得到強化；

3）無血清血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）濃度持續(xù)降低，證明CS2009能夠快速、深度、持久地實現(xiàn)VEGF-A中和

以上三點PD數(shù)據(jù)結論實際上支撐了CS2009獨特的作用機制，T細胞迅速擴增和殺傷能力增強的信號，以及VEGF-A快速深度持久的中和能力，離不開PD-1/CTLA-4的高效阻斷、強效VEGF-A中和（在TME中與VEGF-A二聚體“交聯(lián)”增效），三靶點高效協(xié)同。

而本次ESMO公布的人體臨床療效、安全性潛在BIC的I期數(shù)據(jù)，也進一步支撐了CS2009過去的一些臨床前的數(shù)據(jù)，比如臨床上極低的irAE代表藥物準確的靶向TME避免全身毒性，再比如臨床上未出現(xiàn)過去CTLA-4抑制劑的嚴重胃腸道毒性和皮膚毒性證明CS2009設計很好避免了干擾外周T細胞CTLA-4功能；以及極低劑量對PD-1、VEGF藥物耐藥患者便能有效，則展現(xiàn)了CS2009強效的T細胞激活和準確的TME中TILs靶向的功能。

CS2009臨床療效兌現(xiàn)過往臨床前數(shù)據(jù)和PK/PD數(shù)據(jù)意義重大，不僅代表從分子發(fā)現(xiàn)到臨床患者獲益的轉(zhuǎn)化鏈條實現(xiàn)了高度精準的預測和銜接，并且意味著CS2009未來高效的開發(fā)效率與藥物開發(fā)成功率的增強，所有結論指向一個核心：CS2009的成藥性愈發(fā)確定。

結語：雖有PD-1/VEGF雙抗珠玉在前，但在其尚未獲得FDA監(jiān)管批準時，基石藥業(yè)便以極高的開發(fā)效率把一個FIC三靶點迭代性大藥PD-1/VEGF/CTLA-4三抗CS2009推到臺前。本次CS2009在ESMO的數(shù)據(jù)，盡管隨訪時間較短，但完美兌現(xiàn)了過往臨床前大家所看到的優(yōu)異數(shù)據(jù)和獨特機制，隨著CS2009更多數(shù)據(jù)不斷出爐，斬獲一個現(xiàn)象級的BD，以及成為現(xiàn)象級的IO大藥，可能只是時間問題。

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