PREFACE

前言

2015年，安進(jìn)的T-Vec獲批用于治療黑色素瘤，成為全球首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的溶瘤病毒療法，并由此點(diǎn)燃溶瘤病毒治療賽道。

然而，T-Vec適應(yīng)癥狹窄、給藥途徑單一、商業(yè)化成果慘淡（近年全球銷售額徘徊在2000-3000萬(wàn)美元區(qū)間），聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的臨床數(shù)據(jù)也不達(dá)預(yù)期，一系列發(fā)展磨滅了行業(yè)對(duì)溶瘤病毒的信心。

此后十年，FDA再未批準(zhǔn)任一溶瘤病毒治療產(chǎn)品。

2024年初，CG Oncology憑借旗下核心溶瘤病毒產(chǎn)品CG0070在III期臨床試驗(yàn)中的優(yōu)異療效（75%患者實(shí)現(xiàn)腫瘤完全緩解）在納斯達(dá)克上市，重燃了該賽道的競(jìng)爭(zhēng)熱情。

戲劇性的是，今年7月，F(xiàn)DA明確表示不會(huì)批準(zhǔn)Replimune開(kāi)發(fā)的溶瘤病毒RP1的生物制品許可申請(qǐng)（BLA），Replimune股價(jià)單日暴跌超75%，公司市值蒸發(fā)近八成，市場(chǎng)對(duì)溶瘤病毒領(lǐng)域的信心也隨之動(dòng)搖。而就在三個(gè)月后，10月20日，Replimune宣布FDA已接受其重新提交的RP1聯(lián)合PD-1納武利尤單抗治療晚期黑色素瘤的BLA，公司股價(jià)也逆勢(shì)翻盤，飆升超100%。

如今港股也先后迎來(lái)兩家專注溶瘤免疫療法的中國(guó)biotech遞表IPO：2025年6月，亦諾微醫(yī)藥向港交所提交IPO申請(qǐng)，計(jì)劃成為港股“溶瘤病毒第一股”；近日，武漢濱會(huì)生物亦向港交所遞交主板上市申請(qǐng)，由華泰國(guó)際、招銀國(guó)際與中銀國(guó)際擔(dān)任聯(lián)席保薦人。

濱會(huì)生物深耕溶瘤病毒領(lǐng)域15年，手握全球首個(gè)邁入III期臨床的（II型單純皰疹病毒）HSV-2型溶瘤病毒BS001，在中、美、歐洲同步推進(jìn)黑色素瘤III期臨床試驗(yàn)，并覆蓋多個(gè)適應(yīng)癥。公司創(chuàng)始人劉濱磊博士曾作為核心成員參與T-Vec的研發(fā)，在腫瘤免疫學(xué)及溶瘤病毒領(lǐng)域擁有超過(guò)30年的深厚積累。

溶瘤病毒賽道，風(fēng)云再起。

01

“以毒攻毒”的雙重機(jī)制

溶瘤病毒（Oncolytic Viruses, OVs）的發(fā)現(xiàn)可以追溯到20世紀(jì)初，這是一類經(jīng)改造后能夠特異性地在腫瘤細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞裂解性死亡的病毒。

關(guān)鍵在于腫瘤細(xì)胞破裂后，不僅會(huì)釋放新的病毒顆粒繼續(xù)感染鄰近的其他癌細(xì)胞，擴(kuò)大殺傷效果，還會(huì)暴露腫瘤相關(guān)抗原（TAAs），由此激活人體的抗腫瘤免疫應(yīng)答，對(duì)腫瘤發(fā)起更徹底的“圍剿”。所以，溶瘤病毒療法的核心在于直接溶瘤的同時(shí)，刺激機(jī)體產(chǎn)生全身性、持久的抗腫瘤效應(yīng)。

但療法的理想雖然豐滿，現(xiàn)實(shí)卻依然骨感。濱會(huì)生物的招股書提到，全球只有4種溶瘤病毒藥物獲得監(jiān)管批準(zhǔn)，僅4種溶瘤病毒候選藥物進(jìn)入III期臨床階段。

技術(shù)層面上，如何保證病毒特異性靶向腫瘤細(xì)胞，避免對(duì)正常細(xì)胞組織造成毒性？如何開(kāi)發(fā)高效的體內(nèi)遞送途徑，避免病毒顆粒被免疫清除？又如何突破腫瘤組織的致密環(huán)境，讓溶瘤病毒實(shí)現(xiàn)高效滲透并發(fā)揮治療作用？

受限于這些技術(shù)難題，溶瘤病毒的臨床開(kāi)發(fā)面臨著諸多桎梏，比如T-Vec失敗的原因之一就是給藥途徑局限在瘤內(nèi)注射，大大影響了患者的依從性和適應(yīng)癥的拓展，對(duì)于深部腫瘤、彌漫性腫瘤等病種，必須開(kāi)發(fā)更普適的給藥途徑。

濱會(huì)生物的核心產(chǎn)品BS001是全球首個(gè)進(jìn)入III期關(guān)鍵試驗(yàn)的以II型單純皰疹病毒（HSV-2）為病毒骨架的溶瘤病毒候選藥物，并獲FDA孤兒藥認(rèn)定和快速通道資格。在多種病毒類型中，單純皰疹病毒（HSV）擁有更大的病毒容量和更優(yōu)的安全性，而相比HSV-1，HSV-2具備更強(qiáng)的溶瘤活性，可以干擾機(jī)體的抗病毒防御機(jī)制，促進(jìn)感染后的病毒復(fù)制，并激活更強(qiáng)的抗腫瘤信號(hào)通路。

突破性的HSV-2骨架，使得BS001在多個(gè)實(shí)體瘤臨床實(shí)驗(yàn)中，展現(xiàn)出了不俗的廣譜抗腫瘤療效：

·針對(duì)黑色素瘤的IA/IB期試驗(yàn)顯示，IA期15例患者疾病控制率（DCR）為60%，中位總生存期（OS）28.9個(gè)月；IB期27例患者DCR為55.6%，8例患者緩解持續(xù)超6個(gè)月。

·一項(xiàng)聯(lián)合抗PD-L1抗體LP002治療結(jié)直腸癌的I期臨床試驗(yàn)中，4例患者的靶病灶縮小，腫瘤緩解率35.9%，實(shí)現(xiàn)部分緩解的患者緩解持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)313天。

·聯(lián)合抗PD-1抗體HX008治療晚期肉瘤的II期試驗(yàn)中，聯(lián)合治療組客觀緩解率（ORR）16.7%，聯(lián)合組和單藥組的DCR分別為50%和14.3%，中位OS分別為22.3個(gè)月和4.5個(gè)月，顯著延長(zhǎng)患者生存期。

值得一提的是，BS001對(duì)晚期黑色素瘤的ORR為34.48%，對(duì)PD-1耐藥患者的ORR則攀升至42.1%，這對(duì)于免疫治療耐藥的應(yīng)對(duì)提供了新方向。

02

賽道風(fēng)起，率先卡位

oHSV2溶瘤免疫治療平臺(tái)是濱會(huì)生物的核心技術(shù)基礎(chǔ)，專注開(kāi)發(fā)HSV-2載體，并由此搭建了自身的優(yōu)勢(shì)管線，除開(kāi)BS001這一核心管線，濱會(huì)生物還首創(chuàng)了表達(dá)雙抗的溶瘤病毒BS006，同樣基于HSV-2構(gòu)建，表達(dá)PD-L1/CD3雙特異性抗體，協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤作用。

在病毒載體平臺(tái)的基礎(chǔ)上，公司還開(kāi)拓了核酸藥物和蛋白生物制劑等技術(shù)平臺(tái)，并開(kāi)發(fā)了以BR003、BS051為代表的核酸藥物和以BR016為代表的蛋白生物制劑，拓寬臨床應(yīng)用維度。

溶瘤病毒的規(guī)?；a(chǎn)與質(zhì)量控制是臨床開(kāi)發(fā)的另一大難題，但濱會(huì)生物是國(guó)內(nèi)少數(shù)能實(shí)現(xiàn)溶瘤病毒從研發(fā)到生產(chǎn)全周期閉環(huán)管理的企業(yè)。根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，濱會(huì)生物擁有行業(yè)獨(dú)有的垂直整合CMC（化學(xué)、制造和控制）及商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)能力。作為全國(guó)唯一持有溶瘤病毒藥物藥品生產(chǎn)許可證A證的公司，濱會(huì)生物已建成年產(chǎn)20萬(wàn)支的GMP車間。

據(jù)機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)，2033年全球溶瘤病毒藥物市場(chǎng)規(guī)模將擴(kuò)大至171.45億美元（約合人民幣1231 億元），中國(guó)市場(chǎng)則將進(jìn)一步增長(zhǎng)至32.71億美元，目前全球有超過(guò)200項(xiàng)溶瘤病毒相關(guān)的臨床試驗(yàn)正在推進(jìn)中，而以濱會(huì)生物為代表的中國(guó)藥企的扛鼎之勢(shì)日漸顯現(xiàn)。

前文提到CG Oncology的CG0070基于5型腺病毒（Ad5）構(gòu)建，在單藥治療高危、卡介苗失效的非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）患者的III期臨床試驗(yàn)中，完全緩解率（CR）達(dá)75.5%，24個(gè)月CR率同樣高達(dá)42.3%。樂(lè)普生物于2019年引入CG0070，目前在中國(guó)處于I期臨床階段，并被納入突破性治療藥物程序。

亦諾微的MVR-T3011基于HSV-1構(gòu)建，是全球首個(gè)整合PD-1抗體及IL-12雙重表達(dá)的溶瘤病毒，也是全球首個(gè)在中、美、澳三國(guó)開(kāi)展臨床研究的溶瘤病毒。MVR-T3011在高危、卡介苗失效的NMIBC患者中，單藥治療組的CR可超過(guò)80%。在其他適應(yīng)癥，如晚期黑色素瘤患者的PFS可達(dá)12.9個(gè)月。

復(fù)諾健生物的VG161是全球首個(gè)第三代溶瘤病毒，同樣基于HSV-1構(gòu)建，可同時(shí)攜帶4個(gè)外源性免疫調(diào)控基因。VG161在34例經(jīng)多線治療失敗的晚期肝細(xì)胞癌患者中，ORR達(dá)17.65%，DCR為64.71%，二線治療失敗患者中位OS達(dá)9.4個(gè)月，顯著優(yōu)于對(duì)照組（4.7個(gè)月）。

此外還有映輝醫(yī)藥的YH01注射液，復(fù)星醫(yī)藥的VT-101注射液，百濟(jì)神州則選擇與SpringWorks合作探索溶瘤病毒和MAPK抑制劑聯(lián)用療法，這也是溶瘤病毒療法的未來(lái)，目前200余項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，聯(lián)合治療的試驗(yàn)超過(guò)100項(xiàng)。

溶瘤病毒賽道風(fēng)起，中國(guó)藥企在病毒載體、靜脈注射和聯(lián)合療法的創(chuàng)新，正在引領(lǐng)下一個(gè)爆點(diǎn)。

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