年初，市場(chǎng)為中國(guó)創(chuàng)新藥的到來而興奮；年末，即使百億量級(jí)的出海合作，也難以重新點(diǎn)燃資本市場(chǎng)的熱情。中國(guó)創(chuàng)新藥迎來了結(jié)構(gòu)性拐點(diǎn)。

昨日，信達(dá)生物宣布，就三款在研藥物與武田制藥達(dá)成戰(zhàn)略合作，潛在交易總額最高達(dá)114億美元。其中，首付款12億美元（包括1億美元股權(quán)投資），潛在里程碑付款共102億美元。但這并沒有阻止公司股價(jià)仍延續(xù)此前調(diào)整態(tài)勢(shì)，自年內(nèi)高點(diǎn)以來累計(jì)下跌約25%。

市場(chǎng)已對(duì)虛虛實(shí)實(shí)的出海交易逐漸脫敏，畢竟它們的兌現(xiàn)率遠(yuǎn)未得到驗(yàn)證。年內(nèi)，中國(guó)已出現(xiàn)三起百億美元級(jí)的創(chuàng)新藥出海案例。此前，啟德醫(yī)藥與Biohaven、AimedBio就21個(gè)靶點(diǎn)的創(chuàng)新藥授權(quán)及其技術(shù)賦能達(dá)成合作，潛在總交易金額130億美元；恒瑞醫(yī)藥與GSK就1款重磅在研藥物（HRS-9821）及至多11個(gè)臨床前項(xiàng)目的全球合作，潛在總交易金額125億美元。

與前述兩起相比，信達(dá)生物此次合作的“含金量”更高。它聚焦三款明確管線，單品市場(chǎng)空間大；臨床進(jìn)展快、數(shù)據(jù)積極，潛在收益確定性較高；更重要的是，收益分成占比高，且合作有助于信達(dá)同步搭建海外商業(yè)化體系。對(duì)于中國(guó)創(chuàng)新藥而言，這類合作正是通往“高收入–高利潤(rùn)–高研發(fā)投入”的的關(guān)鍵路徑。

它涉及信達(dá)生物旗下三款最具潛力的在研藥物，包括一款PD-1/IL-2α靶點(diǎn)雙抗（IBI363）的海外共同開發(fā)與共同商業(yè)化權(quán)益（Co-Co），一款CLDN18.2靶點(diǎn)ADC（IBI343）海外獨(dú)家權(quán)益（License out），以及一款早期雙特異性ADC（IBI3001）的優(yōu)先選擇權(quán)（Option）。

PD-1仍是全球免疫治療的核心靶點(diǎn)。作用于PD-1受體（Receptor）或PD-L1配體（Ligand）的抗體藥物，可阻斷腫瘤免疫抑制信號(hào)的接收或發(fā)送，使原本能“隱身”于免疫系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞，重新暴露在免疫攻擊之下。由于具有較強(qiáng)的“廣譜性”，該類藥物覆蓋多數(shù)癌種適應(yīng)癥，并在部分患者中實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期緩解甚至功能性治愈。目前，全球銷量最高（約300億美元）的K藥，即是以PD-1為靶點(diǎn)的代表藥物。

不過，該機(jī)制也面臨獲得性耐藥和低反應(yīng)率等局限。為突破這一瓶頸，康方生物的PD-1/VEGF雙抗（AK112，海外授權(quán)額50億美元）與三生制藥的同類雙抗（SSGJ-707，授權(quán)額60億美元）相繼問世，并被海外藥企納入囊下。前者甚至被視為中國(guó)生物醫(yī)藥的“DeepSeek時(shí)刻”。除阻斷PD-1通路外，其VEGF機(jī)制通過抑制腫瘤血管生成，改善腫瘤的免疫抑制微環(huán)境。

IBI363的作用機(jī)制略有不同。它的IL-2α靶點(diǎn)能夠偏向性激活T細(xì)胞與NK細(xì)胞，強(qiáng)化免疫系統(tǒng)的攻擊能力，尤其在PD-L1低表達(dá)的“冷腫瘤”（cold tumors，指缺乏免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)“看不見”的腫瘤）中，顯示出更強(qiáng)潛力。該藥物已進(jìn)入海外三期臨床，從現(xiàn)有數(shù)據(jù)看具備首創(chuàng)（FIC）潛力，市場(chǎng)空間可與PD-1/VEGF雙抗比肩。

至于IBI343，盡管CLDN18.2領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)激烈，但該藥目前處于全球首個(gè)三期臨床的領(lǐng)先位置，被武田評(píng)估為具備同類最佳（BIC）潛力。其主要適應(yīng)癥胃癌，在東亞地區(qū)高發(fā)。

但是，不應(yīng)該只是將信達(dá)生物的這次合作，視為近年來中國(guó)創(chuàng)新藥出海的簡(jiǎn)單重復(fù)。信達(dá)生物不僅將獲得更高的海外收入分成比例，還將有機(jī)會(huì)在海外市場(chǎng)扎根。

信達(dá)生物與武田制藥的合作，采用了目前國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)少見的Co-Co模式（共同開發(fā)+共同商業(yè)化）。根據(jù)協(xié)議，除了里程碑付款，IBI363的海外權(quán)益，主要分為美國(guó)市場(chǎng)，以及除中國(guó)與美國(guó)以外的其他全球市場(chǎng)。武田制藥將擁有在大中華區(qū)以外供應(yīng)IBI363的全球生產(chǎn)權(quán)；雙方在美國(guó)共同商業(yè)化，利潤(rùn)或損失，由信達(dá)生物與武田制藥四六分成；在其他海外市場(chǎng)，雙方共同開發(fā)，開發(fā)成本同樣四六分成，信達(dá)生物獲得最高可達(dá)十幾百分比（high-teens）的梯度銷售分成。

在昨日的電話會(huì)上，信達(dá)生物董事長(zhǎng)俞德超表示，公司的核心目標(biāo)是到2030年成長(zhǎng)為具備全球開發(fā)能力、全球產(chǎn)業(yè)化能力與全球商業(yè)化能力的跨國(guó)生物制藥企業(yè)，同時(shí)力爭(zhēng)推動(dòng)5條管線，進(jìn)入全球三期臨床研究階段。

在全球最大市場(chǎng)扎根，是國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)躋身跨國(guó)巨頭的艱難而必然的選擇。以往的康方生物與三生制藥，交易結(jié)構(gòu)仍為傳統(tǒng)的海權(quán)益授權(quán)模式，相當(dāng)于賣“青苗”；也有部分創(chuàng)新藥企業(yè)也采取了NewCo模式，拿產(chǎn)品與技術(shù)換取新設(shè)美國(guó)公司的股份，相當(dāng)于變相的風(fēng)險(xiǎn)投資。百濟(jì)神州倒是獨(dú)立出海，但它的高管背景與股東背景決定了這并非典型中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)可以復(fù)制的路徑。不怎么缺錢的恒瑞醫(yī)藥，今年在港交所上市，也正是看中香港在出海中的“”。

拿出最具潛力的創(chuàng)新藥，錨定合適的全球商業(yè)化合作伙伴，是相對(duì)可行的方式。此前，中國(guó)藥企傳奇生物就憑借它的CART療法，與強(qiáng)生談了個(gè)五五分成。作為ADC領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)，日本藥企第一三共（Daiichi Sankyo）出海，全球市場(chǎng)的主要商業(yè)化合作伙伴則是阿斯利康。武田制藥作為日本藥企出海的典型，從1993年設(shè)立美國(guó)公司算起，已經(jīng)足足花了至少30年時(shí)間，相對(duì)有經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)也需要用信達(dá)生物的潛力藥物，進(jìn)一步鞏固競(jìng)爭(zhēng)力；目前，該企業(yè)海外市場(chǎng)收入占比86%，美國(guó)市場(chǎng)約52%。

過去幾年，歐美跨國(guó)藥企之所以愿意購買中國(guó)藥物，部分原因出于專利懸崖壓力。據(jù)Evaluate估算，僅在2028年，全球年收入400億美元以上（指2024年的年收入）的12家跨國(guó)藥企，總價(jià)值1000億美元的藥物將失去專利保護(hù)；而在2030年，除禮來與諾和諾德還能依賴減肥藥，其他巨頭幾乎都難逃一劫。

它們需要以更低成本、快速補(bǔ)充創(chuàng)新管線，而中國(guó)是最高效與低成本的市場(chǎng)。中國(guó)藥企在PD-1路徑上實(shí)現(xiàn)了追趕與突破。君實(shí)生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、康方生物與復(fù)宏漢霖等創(chuàng)新藥企業(yè)如今的市場(chǎng)地位，可以說是上一波創(chuàng)新藥泡沫的技術(shù)遺產(chǎn)。它們首先在PD1快速跟隨，然后沿著PD1的技術(shù)主線向雙抗和ADC衍生，不斷排列組合各種可能，并迅速驗(yàn)證，再然后在更廣泛的雙抗和ADC領(lǐng)域飽和式研發(fā)，快速試錯(cuò)，形成了明確的技術(shù)路徑優(yōu)勢(shì)，。

不可否認(rèn)，中國(guó)的創(chuàng)新藥出海，還將繼續(xù)提升全球交易的占比。據(jù)Dealforma，截至今年9月底，來自中國(guó)創(chuàng)新藥的全球交易已占市場(chǎng)的38%，比去年全年高出11個(gè)百分點(diǎn)，是2023年全年的兩倍。

但是，這種結(jié)構(gòu)性機(jī)遇并非永久。專利懸崖終將過去，美國(guó)藥企正加速向新一代生物醫(yī)藥技術(shù)轉(zhuǎn)移，如mRNA、siRNA與基因編輯等領(lǐng)域，仍然保持明顯優(yōu)勢(shì)。日前，《自然》雜志報(bào)道了非腫瘤抗原的mRNA疫苗（實(shí)驗(yàn)用的就是mRNA新冠疫苗）中的脂質(zhì)納米顆粒（LNP），可激活先天免疫反應(yīng)，與PD-L1抑制劑聯(lián)用時(shí)顯著增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)“冷腫瘤”的攻擊。此外，AI制藥。通過縮短研發(fā)周期、提高成功率，在經(jīng)濟(jì)意義上相當(dāng)于延長(zhǎng)了專利期的商業(yè)化窗口。

對(duì)中國(guó)藥企而言，想要在這一輪全球創(chuàng)新藥重構(gòu)中保持競(jìng)爭(zhēng)力，不能止步于“首付款模式”的對(duì)外授權(quán)交易。一方面，要讓管線真正走到商業(yè)化階段，證明里程碑付款的龐大潛在收益可以兌現(xiàn)；另一方面，要建立海外商業(yè)化體系，參與利潤(rùn)分成，而非僅做早期技術(shù)與產(chǎn)品的供貨商。

換句話說，中國(guó)創(chuàng)新藥的下半場(chǎng)，不僅要繼續(xù)技術(shù)上的迭代創(chuàng)新與組合驗(yàn)證，更要在商業(yè)模式上形成長(zhǎng)期穩(wěn)定的正向循環(huán)。信達(dá)與武田的合作，或許正是這一轉(zhuǎn)折的標(biāo)志性事件。