作者 | 論文團隊

編輯 | ScienceAI

2025 年 10 月，一篇題為《Hierarchical affinity landscape navigation through learning a shared pocket-ligand space》的論文，作為封面文章發(fā)表于 Cell 旗下期刊《Patterns》。該研究由粵港澳大灣區(qū)數(shù)字經(jīng)濟研究院（IDEA）AI4Science 團隊、晶泰科技（XtalPi）及華盛頓大學(xué)的研究團隊聯(lián)合攻關(guān)，成功開發(fā)了名為 LigUnity 的親和力基礎(chǔ)模型。

論文地址：https://www.cell.com/patterns/fulltext/S2666-3899(25)00219-3?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2666389925002193%3Fshowall%3Dtrue

項目地址：https://idea-xl.github.io/LigUnity

開源代碼：https://github.com/IDEA-XL/LigUnity

此項工作不僅是對傳統(tǒng)虛擬篩選工具的優(yōu)化，更是一次范式級的革新 —— 它通過構(gòu)建蛋白質(zhì)與配體的共享表示空間，讓 AI 統(tǒng)一學(xué)習(xí)并駕馭從大規(guī)模篩選到精細活性優(yōu)化的完整藥物發(fā)現(xiàn)流程。

任務(wù)背景與挑戰(zhàn)

在人體中，上萬種蛋白質(zhì)維持著復(fù)雜的生命活動，其中許多蛋白質(zhì)的異常與疾病直接相關(guān)，是潛在的藥物靶點。然而，目前僅有約 10% 的蛋白質(zhì)能被已知的藥物分子高效結(jié)合，絕大多數(shù)靶點仍處于「黑暗」 之中，等待著被有效的藥物「點亮」。

為這些靶點找到合適的藥物分子，通常分為兩個關(guān)鍵步驟：

1. 虛擬篩選 (Virtual Screening)：利用計算方法，從包含數(shù)億甚至數(shù)十億分子的巨大化合物庫中，快速篩選出少數(shù)可能與目標蛋白質(zhì)結(jié)合的「苗頭化合物」。此階段的核心訴求是速度。

2. 苗頭化合物優(yōu)化 (Hit-to-Lead Optimization)：在找到苗頭化合物后，需要對其化學(xué)結(jié)構(gòu)進行精細的修改和優(yōu)化以增強其活性（活性優(yōu)化），最終得到可進入后續(xù)試驗的「先導(dǎo)化合物」。此階段的核心訴求是精度。

傳統(tǒng)方法往往將這兩個任務(wù)割裂開來，使用不同的工具和模型。這種分離導(dǎo)致了模型效果限制：專注于篩選的模型可能無法精確區(qū)分結(jié)構(gòu)相似但活性差異巨大的分子；而專注于優(yōu)化的模型則難以泛化到具有全新化學(xué)骨架的潛力分子。

模型方法與核心創(chuàng)新

LigUnity 的核心創(chuàng)新在于構(gòu)建了一個統(tǒng)一的親和力基礎(chǔ)模型，讓 AI 學(xué)會一種能同時理解蛋白質(zhì)結(jié)合口袋和藥物分子的「共同語言」。

為實現(xiàn)這一目標，研究團隊首先構(gòu)建了迄今為止規(guī)模最大的、以實驗（Assay）組織的親和力數(shù)據(jù)庫 PocketAffDB，其中包含了蛋白質(zhì)口袋結(jié)構(gòu)信息和近百萬活性數(shù)據(jù)。基于此，LigUnity 通過一種創(chuàng)新的「層級式學(xué)習(xí)」策略進行訓(xùn)練：

1. 化學(xué)骨架判別：首先，模型利于對比學(xué)習(xí)（Contrastive learning）進行粗粒度的區(qū)分。它學(xué)習(xí)識別活性分子和非活性分子的骨架差異，為虛擬篩選任務(wù)打下基礎(chǔ)。

2. 藥效團排序：然后，模型利于列表排序（Listwise ranking）進行細粒度的優(yōu)化。它學(xué)習(xí)對一群結(jié)構(gòu)相似的活性分子，根據(jù)其活性的高低進行精確排序，以勝任苗頭化合物優(yōu)化任務(wù)。

在預(yù)訓(xùn)練期間，LigUnity 同時優(yōu)化上述目標；在推理時，LigUnity 將蛋白和口袋映射至同一空間，使用余弦相似度計算其活性。在保證了高精度的同時，LigUnity 的速度比傳統(tǒng)的分子對接方法（如 Glide-SP）快了百萬倍。

實驗結(jié)果

LigUnity 在橫跨 6 大類應(yīng)用場景的 8 個基準測試中，展現(xiàn)了其卓越的性能。

1. 虛擬篩選任務(wù)

• 全面領(lǐng)先：在 DUD-E、DEKOIS 2.0 和 LIT-PCBA 這三個主流虛擬篩選基準測試中，LigUnity 的表現(xiàn)超越了全部 24 種競爭方法，包括傳統(tǒng)的分子對接軟件和各類機器學(xué)習(xí)模型。
• 性能巨大提升：與表現(xiàn)最好的基線模型相比，LigUnity 在關(guān)鍵指標「富集因子 (EF 1%)」上取得了超過 50% 的性能提升（p < 10??）。
• 強大的泛化能力：即便在排除了與訓(xùn)練集中蛋白質(zhì)相似（序列相似性 < 30%）的新靶點上進行測試，LigUnity 的性能依然顯著優(yōu)于 Glide SP，表現(xiàn)出對未知靶點的強大預(yù)測能力和實用價值。

2. 苗頭化合物優(yōu)化任務(wù)

• 零樣本性能優(yōu)越：在 JACS 和 Merck 這兩個行業(yè)公認的 FEP 基準測試中，在不使用任何目標數(shù)據(jù)（zero-shot）的情況下，LigUnity 的預(yù)測性能已優(yōu)于 Glide-SP、MM/GBSA 等傳統(tǒng)計算方法及其他機器學(xué)習(xí)模型，展現(xiàn)了其強大的預(yù)訓(xùn)練知識。
• 少量數(shù)據(jù)即可媲美「金標準」：當使用少量（10-20 個）已知數(shù)據(jù)進行微調(diào)后，LigUnity 的預(yù)測精度（在 Merck 基準上 r2 = 0.472）已接近計算成本極度高昂的物理計算「金標準」方法 FEP+（r2 = 0.528），為昂貴的實驗和計算提供了高性價比的替代方案。
• 良好的可解釋性：盡管未使用蛋白 - 分子結(jié)合構(gòu)象作為輸入，LigUnity 仍成功識別出了對結(jié)合起關(guān)鍵作用的配體原子和口袋殘基，與已知的晶體結(jié)構(gòu)相互作用模式高度吻合，為化學(xué)家優(yōu)化分子提供了可靠指導(dǎo)。

3. 多場景應(yīng)用的通用性

• 前瞻研究與骨架躍遷：在模擬真實藥物發(fā)現(xiàn)的測試中，LigUnity 表現(xiàn)出眾。在時間分割（用歷史數(shù)據(jù)預(yù)測未來新分子）和化學(xué)骨架分割（泛化至訓(xùn)練集中未見的全新化學(xué)骨架）設(shè)定下，它均超越了所有基線模型，證明其具備突破現(xiàn)有化學(xué)空間、發(fā)現(xiàn)新潛力分子的強大泛化能力。
• 對多源、異構(gòu)數(shù)據(jù)的魯棒性：真實世界的生物活性數(shù)據(jù)來源多樣、測量單位不一（如 nM vs. % 抑制率）。得益于其獨特的「列表排序」機制，LigUnity 天然的對測量單位不敏感。在 OOD 測試中，其性能相比傳統(tǒng)回歸模型提升高達 40.2%，展現(xiàn)了其作為基礎(chǔ)模型處理復(fù)雜、真實世界數(shù)據(jù)的卓越適應(yīng)性。

• 主動學(xué)習(xí)應(yīng)用：在模擬真實研發(fā)流程的主動學(xué)習(xí)框架中，研究團隊對 TYK2 靶點進行研究，從 10,000 個后續(xù)分子中找到活性最好的分子。集成 LigUnity 的框架僅通過 4 輪迭代（400 活性標注數(shù)據(jù)），就成功找到了活性最高的 3 個分子，證明其能以極少的實驗成本，高效地指導(dǎo)藥物發(fā)現(xiàn)進程。

結(jié)論與展望

LigUnity 通過一個統(tǒng)一的、層級式的學(xué)習(xí)框架，成功地將虛擬篩選與活性優(yōu)化相結(jié)合，在速度、精度和泛化性上均取得了突破。它不僅是一個強大的預(yù)測工具，更是一個具備廣泛適用性的基礎(chǔ)模型，為加速早期藥物發(fā)現(xiàn)的全流程奠定了堅實的基礎(chǔ)。