導(dǎo)讀

劉如謙是博德研究所核心成員、基因編輯先驅(qū)，同時(shí)擔(dān)任理查德.默金教授（ Richard Merkin Professor ）及默金醫(yī)療轉(zhuǎn)化技術(shù)研究所所長(zhǎng)。 除博德研究所的職務(wù)外，他還擔(dān)任哈佛大學(xué)托馬斯 ? 達(dá)德利 ? 卡伯特自然科學(xué)教授及霍華德 ? 休斯醫(yī)學(xué)研究所（ HHMI ）研究員。

作為 堿基編輯技術(shù)和先導(dǎo)編輯技術(shù)的發(fā)明人，劉如謙 提出了一個(gè)框架，有望在 2030 年前利用個(gè)性化基因編輯療法治療 1000 名患者。

潘展|翻譯

2025年5月，研究人員宣布，一名出生時(shí)無法正常代謝膳食蛋白質(zhì)的男嬰K?J?馬爾登（K.J.Muldoon）成為首位接受定制化基因編輯療法治療的患者。該療法基于博德研究所核心成員劉如謙實(shí)驗(yàn)室研發(fā)的技術(shù)，是一系列新型藥物中首個(gè)進(jìn)入測(cè)試階段的療法——這類藥物通過修復(fù)患者特有的基因拼寫錯(cuò)誤來治療罕見病。

治療馬爾登的團(tuán)隊(duì)由費(fèi)城兒童醫(yī)院和賓夕法尼亞大學(xué)（U.Penn）的醫(yī)師科學(xué)家基蘭?穆蘇努魯（Kiran Musunuru）與麗貝卡?阿倫斯-尼克拉斯（Rebecca Ahrens-Nicklas）共同領(lǐng)導(dǎo)。

馬爾登 所接受的治療部分療法基于堿基編輯技術(shù) —— 這是劉如謙團(tuán)隊(duì)于 2016 年開發(fā)的一種基因編輯技術(shù)，可直接將單個(gè) DNA 堿基對(duì)轉(zhuǎn)換為另一種堿基對(duì)。另有部分療法則采用先導(dǎo)編輯技術(shù)——?jiǎng)⑷缰t團(tuán)隊(duì) 2019 年率先研發(fā)出該技術(shù)，能夠?qū)崿F(xiàn)各類小型 DNA 修正。目前，這兩類技術(shù)已進(jìn)入至少 19 項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中 7 項(xiàng)試驗(yàn)已公布臨床結(jié)果。所有結(jié)果均顯示，堿基編輯或先導(dǎo)編輯為患者帶來了獲益。

如今，馬爾登的健康狀況良好，劉如謙及該領(lǐng)域的其他研究者希望能復(fù)制這一成功。他們計(jì)劃借助科學(xué)、醫(yī)學(xué)、監(jiān)管及生產(chǎn)領(lǐng)域的創(chuàng)新，實(shí)現(xiàn)馬爾登所接受的這類按需基因療法的規(guī)�；a(chǎn)，使其成為危及生命的罕見遺傳病的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

為深入了解相關(guān)情況，劉如謙進(jìn)行了對(duì)話。

問：能否介紹一下男嬰馬爾登的情況？您實(shí)驗(yàn)室的研究對(duì)此有何貢獻(xiàn)？

劉如謙：馬爾登出生時(shí)患有一種嚴(yán)重的遺傳病，病因是單個(gè)堿基的基因突變導(dǎo)致肝臟無法正常清除血液中的氨，進(jìn)而使氨蓄積至有毒水平，甚至可能致命�；加羞@種疾病的嬰兒中，約有一半無法存活過嬰兒期，即便存活，也往往會(huì)遭受長(zhǎng)期腦損傷。

治療馬爾登的工作是一場(chǎng)眾人協(xié)作的攻堅(jiān)戰(zhàn)，涉及眾多研究者，由基蘭?穆蘇努魯（Kiran Musunuru）和麗貝卡?阿倫斯-尼克拉斯（Rebecca Ahrens-Nicklas）共同牽頭。我實(shí)驗(yàn)室的貢獻(xiàn)在于研發(fā)了堿基編輯技術(shù)——正是這項(xiàng)技術(shù)使修正馬爾登的基因突變成為可能；同時(shí)，我們還向基蘭和麗貝卡推薦了堿基編輯器的特定組件，這些組件最終被用于治療馬爾登。

我們之所以能研發(fā)出堿基編輯技術(shù)，離不開美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）的關(guān)鍵資助，以及哈佛大學(xué)和博德研究所的研究者與合作者提供的資源、支持和專業(yè)知識(shí)。

參與治療的團(tuán)隊(duì)展開了一場(chǎng)與時(shí)間賽跑的壯舉，他們?cè)诓坏?個(gè)月的時(shí)間里完成了以往可能需要7年才能完成的工作。這一史無前例的成就包括：診斷出馬爾登的特定基因突變、構(gòu)建該疾病的小鼠模型、確定最優(yōu)堿基編輯器、進(jìn)行全面的安全性分析、與丹納赫公司合作生產(chǎn)治療藥物、開展毒性研究，以及獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對(duì)該試驗(yàn)的批準(zhǔn)。

治療結(jié)果堪稱重大成功。在接受堿基編輯器注射（該編輯器修正了其肝細(xì)胞中單個(gè)堿基的拼寫錯(cuò)誤）后，馬爾登的血氨水平降至嬰兒正常范圍的上限。如今，他已能耐受膳食中的蛋白質(zhì)，并且達(dá)到了該疾病患者通常無法實(shí)現(xiàn)的發(fā)育里程碑。盡管醫(yī)生們對(duì)過早使用“治愈”一詞持謹(jǐn)慎態(tài)度，但這對(duì)馬爾登的家人及所有參與者而言，都是一場(chǎng)勝利。

問：您實(shí)驗(yàn)室研發(fā)的另一項(xiàng)基因編輯技術(shù)——先導(dǎo)編輯，近期是否取得了成功？

劉如謙：是的。在近期另一項(xiàng)令人振奮的醫(yī)學(xué)里程碑事件中，我參與聯(lián)合創(chuàng)立的先導(dǎo)醫(yī)學(xué)公司的科學(xué)家宣布，首次使用先導(dǎo)編輯藥物治療了一名人類患者。該患者是一名18歲青年，因DNA中缺失兩個(gè)堿基而患有免疫缺陷。研究人員利用先導(dǎo)編輯技術(shù)，將缺失的兩個(gè)堿基插入其造血干細(xì)胞中，再將這些干細(xì)胞移植回他的骨髓。

治療成功恢復(fù)了他免疫系統(tǒng)中缺失的功能，目前第二名患者也已接受治療，且編輯效率更高（達(dá)90%）。堿基編輯與先導(dǎo)編輯技術(shù)共同構(gòu)成了強(qiáng)大的工具，有望為更多患者帶來基因治療方案。

問：馬爾登并非首位接受堿基編輯療法的患者，為何他的病例意義重大？又為何其治療方案難以復(fù)制？

劉如謙：確實(shí)，2022年，艾莉莎?塔普利（Alyssa Tapley）成為首位接受堿基編輯療法的人類患者，該療法用于治療她危及生命且對(duì)其他治療無響應(yīng)的T細(xì)胞白血病。醫(yī)生提取了捐贈(zèng)者的T細(xì)胞，對(duì)其進(jìn)行了三次精準(zhǔn)的堿基編輯，改造后的T細(xì)胞能夠攻擊白血病細(xì)胞，同時(shí)不損傷健康細(xì)胞。在輸注編輯后的細(xì)胞后，治療迅速清除了她體內(nèi)的癌細(xì)胞，如今她已保持無癌狀態(tài)超過三年。該療法做為“現(xiàn)成可用型”的治療方案，在同一試驗(yàn)中，對(duì)其他T細(xì)胞白血病患者也顯示出潛力。

而馬爾登的情況則不同，他攜帶一種獨(dú)特的基因突變，導(dǎo)致肝細(xì)胞功能異常，因此需要一種個(gè)性化的、獨(dú)一無二的療法。此外，該療法需直接遞送至其體內(nèi)的肝細(xì)胞，這一目標(biāo)通過將堿基編輯器包裹在脂質(zhì)納米顆粒中實(shí)現(xiàn)，這種遞送系統(tǒng)的原理與為數(shù)十億人遞送新冠疫苗的系統(tǒng)類似。

他所接受的定制化治療，源于多個(gè)團(tuán)隊(duì)前所未有的協(xié)作與協(xié)同，但該療法是為修正馬爾登的特定突變而設(shè)計(jì)的，可能永遠(yuǎn)不會(huì)用于治療其他人。對(duì)于全球每年出生的1000萬名患有罕見遺傳病的嬰兒而言，這種“全力以赴”的治療模式目前既不可行，也不具備商業(yè)可行性。

問：我們?nèi)绾尾拍芴鲞@種“英雄式”的單次治療模式，讓個(gè)性化基因治療成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案？

劉如謙：首先，有一點(diǎn)必須銘記，所有這些進(jìn)展都源于公共資金對(duì)基礎(chǔ)科學(xué)的投入。沒人能預(yù)料到，對(duì)細(xì)菌中重復(fù)DNA序列的研究，最終會(huì)催生出能挽救嬰兒生命的藥物——但事實(shí)確實(shí)如此。要充分發(fā)揮這些發(fā)現(xiàn)的潛力，我們必須繼續(xù)這類投入。

目前正在進(jìn)行的19項(xiàng)堿基編輯和先導(dǎo)編輯臨床試驗(yàn)中，在美國(guó)境外開展的試驗(yàn)數(shù)量超過了美國(guó)境內(nèi)——盡管這些核心編輯技術(shù)均誕生于美國(guó)。這在一定程度上反映出其他國(guó)家對(duì)這些技術(shù)的投入力度更大，且啟動(dòng)臨床試驗(yàn)的監(jiān)管壁壘更低。

當(dāng)前的挑戰(zhàn)在于，即便科學(xué)層面取得成功，也無法保證存在一條經(jīng)濟(jì)可行的路徑將這些新藥送達(dá)有需要的患者手中。但我相信，憑借合理的框架和適當(dāng)?shù)闹С�，�?030年，我們至少能利用個(gè)性化基因治療幫助1000名患者。這不僅能改變患者的生活，還能為醫(yī)療體系節(jié)省數(shù)十億美元。這些資金原本用于控制癥狀，而通過修復(fù)疾病根源，這些癥狀完全可以得到緩解。要實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，我們需要一套全新的藥物研發(fā)與審批體系。

問：這套體系可能具備哪些特征？

劉如謙：我們中部分人提議建立國(guó)家介入遺傳學(xué)中心——這是一類獲得FDA認(rèn)證的卓越中心，其建立需要大量的組織協(xié)調(diào)與支持。這類中心應(yīng)包含五大核心部分：用于識(shí)別并優(yōu)化基因編輯工具及其遞送載體的快速診斷與治療研發(fā)平臺(tái)；可快速運(yùn)作且適用于小規(guī)模生產(chǎn)的化學(xué)、生產(chǎn)與控制（CMC）能力；用于開展細(xì)胞、嚙齒動(dòng)物、非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物或虛擬毒理學(xué)評(píng)估的平臺(tái)；重要的是，針對(duì)僅涉及少數(shù)患者的臨床試驗(yàn)，需基于“適應(yīng)性監(jiān)管”原則——即根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)和獲益-風(fēng)險(xiǎn)比，制定簡(jiǎn)化的臨床試驗(yàn)審批路徑。最后，用于共享上述資源、以及由此產(chǎn)生的寶貴臨床前和臨床數(shù)據(jù)所需的資源與數(shù)據(jù)共享平臺(tái)。

全球每年有1000萬名嬰兒出生時(shí)患有10000種罕見遺傳病中的某一種，從原理上講，其中許多疾病如今已可通過基因藥物治療。我們應(yīng)當(dāng)能夠構(gòu)建一個(gè)模塊化系統(tǒng)，將個(gè)性化基因編輯打造為可擴(kuò)展的基礎(chǔ)設(shè)施。這是實(shí)現(xiàn)終極目標(biāo)的重要一步，讓每一位被診斷出患有罕見遺傳病的患者都能及時(shí)獲得挽救生命的治療。

通過這一努力所獲得的洞見，將推動(dòng)未來多輪治療領(lǐng)域的創(chuàng)新，同時(shí)也有助于在可預(yù)見的未來鞏固美國(guó)在基因醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的領(lǐng)先地位。

https://www.broadinstitute.org/news/qa-one-scientists-bold-vision-make-demand-treatments-routine-life-threatening-rare-genetic

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