作者：Tony

在肺癌精準(zhǔn)治療版圖里，ROS1融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者僅占2.59%[1]，卻對(duì)應(yīng)每年約15000-20000名新發(fā)中國(guó)患者。當(dāng)罕見基因突變遇上龐大肺癌基數(shù)，“小眾”瞬間放大為“不可忽視”。

而且對(duì)于這些患者而言，治療的挑戰(zhàn)不僅在于尋找有效的藥物，更在于如何應(yīng)對(duì)高于其他突變的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。超1/3的ROS1陽(yáng)性患者初診時(shí)已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[2]，且40%~58%的患者可能在治療過程中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[3]。這一特點(diǎn)使得患者對(duì)任何神經(jīng)系統(tǒng)癥狀——尤其是服藥后出現(xiàn)的“頭暈”——都格外敏感和擔(dān)憂。

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治療的希望和“頭暈”疑慮

44歲的林女士被確診為晚期肺腺癌時(shí)，感覺“天塌下來了”。作為一位母親，她最擔(dān)心的是無法陪伴還在上小學(xué)的孩子成長(zhǎng)。經(jīng)過基因檢測(cè)，她被診斷為ROS1融合陽(yáng)性NSCLC——這一結(jié)果雖然意味著確診癌癥，但也為她帶來了明確的治療方向。

目前，ROS1陽(yáng)性NSCLC的治療已經(jīng)擁有多個(gè)靶向藥物，包括最早的克唑替尼，以及后續(xù)的恩曲替尼、安奈克替尼，還有新一代的瑞普替尼和他雷替尼等。在主治醫(yī)生的指導(dǎo)下，林女士綜合評(píng)估了各項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)，最終選擇了新一代ROS1抑制劑瑞普替尼。

瑞普替尼2024年5月在國(guó)內(nèi)上市，今年1月1日正式納入醫(yī)保目錄（醫(yī)保前月均治療費(fèi)用1.2w左右，隨后患者可根據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)保政策進(jìn)行報(bào)銷）。根據(jù)近期世界肺癌大會(huì)（WCLC 2025）公布的瑞普替尼最新長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)[4]，一線治療后患者客觀緩解率（ORR）為79%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR）為36.8個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為31.1個(gè)月；對(duì)于已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者，顱內(nèi)ORR達(dá)到89%；安全性方面，64%的患者報(bào)告了治療相關(guān)頭暈，多數(shù)為1-2級(jí)。

治療初期，林女士的整體情況良好，服藥兩周后，她開始偶爾感到頭暈，這讓她立即緊張起來——她之前了解過ROS1陽(yáng)性肺癌容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，擔(dān)心這是病情進(jìn)展的信號(hào)。

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服藥初期感到頭暈，多數(shù)屬于治療副作用

林女士的擔(dān)憂并非個(gè)例。在ROS1陽(yáng)性肺癌患者群體中，服藥后出現(xiàn)頭暈時(shí)的第一反應(yīng)往往是——會(huì)不會(huì)是腦轉(zhuǎn)移？

對(duì)此，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院唐可京教授在與癌共舞論壇直播中介紹過如何鑒別“頭暈”等腦部反應(yīng)是腦轉(zhuǎn)移還是藥物作用：

• 首先，若患者初診時(shí)未發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，用藥后短期內(nèi)出現(xiàn)頭痛等腦部反應(yīng)，通常首先考慮是藥物作用，而非腦轉(zhuǎn)移。因?yàn)槟[瘤從出現(xiàn)到引發(fā)癥狀需要一定時(shí)間，短期內(nèi)不會(huì)因腫瘤進(jìn)展導(dǎo)致相關(guān)癥狀。
• 其次，從癥狀嚴(yán)重程度和表現(xiàn)來看，腦轉(zhuǎn)移癥狀往往更嚴(yán)重，可能出現(xiàn)由顱內(nèi)高壓引起的頭痛、惡心、嘔吐，甚至明顯的癲癇、語(yǔ)言障礙等情況
• 此外，影像學(xué)檢查是重要的鑒別手段，若懷疑是腦轉(zhuǎn)移，患者可以進(jìn)行腦部MRI等影像學(xué)檢查，以此排除腫瘤因素。

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同時(shí)，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院張鼎教授在與癌共舞論壇直播中也曾介紹過，瑞普替尼入腦效果良好，但易引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。若患者初治時(shí)無腦轉(zhuǎn)移且無精神癥狀，停藥后癥狀消失、用藥后復(fù)發(fā)，則可明確為藥物相關(guān)不良反應(yīng)；然而，對(duì)于經(jīng)多線治療后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移及神經(jīng)癥狀，再使用瑞普替尼的患者，則較難區(qū)分癥狀是由腦轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展還是藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致，需要配合主治醫(yī)生精準(zhǔn)鑒別，以免影響整體治療決策。

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那么，為什么服用瑞普替尼后可能出現(xiàn)“頭暈”呢？

強(qiáng)大的血腦屏障穿透能力。因?yàn)镽OS1陽(yáng)性患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率很高，瑞普替尼被設(shè)計(jì)為具有高效血腦屏障穿透能力，這是其能夠有效控制腦轉(zhuǎn)移灶的關(guān)鍵。然而，這種特性也意味著藥物更容易影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可能導(dǎo)致頭暈、共濟(jì)失調(diào)等不良反應(yīng)[5]。

對(duì)NTRK靶點(diǎn)的抑制效應(yīng)。瑞普替尼是一種ROS1/TRK雙靶點(diǎn)抑制劑，除了抑制ROS1以外，還能抑制NTRK靶點(diǎn)（NTRK相關(guān)適應(yīng)癥尚未在國(guó)內(nèi)獲批）。TRK家族在中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、維持及功能中起關(guān)鍵作用，藥物對(duì)NTRK靶點(diǎn)的抑制可能直接干擾神經(jīng)元信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致神經(jīng)毒性（如頭暈、感覺異常）[6]。

個(gè)體敏感性差異。每個(gè)人對(duì)藥物的代謝和敏感性存在差異，這解釋了為什么有些患者出現(xiàn)明顯頭暈，而另一些患者則幾乎沒有這種感覺。

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ROS1靶向藥引發(fā)頭暈應(yīng)對(duì)技巧

藥物就像一把雙刃劍，在起到治療作用的同時(shí)，都可能會(huì)導(dǎo)致一些不良反應(yīng)。

不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度因人而異，嚴(yán)重程度等級(jí)劃分如上表[7]

在安全性方面，瑞普替尼耐受性良好，大多數(shù)治療相關(guān)不良事件為1~2級(jí)，通過規(guī)范管理可有效控制，因不良反應(yīng)導(dǎo)致的瑞普替尼治療終止率僅2.8%。

具體來看，頭暈是瑞普替尼治療期間較為常見但可控的不良反應(yīng)，最早可能在吃藥一周左右出現(xiàn)，但無需過于擔(dān)心，10個(gè)人中大概只有1人需要對(duì)應(yīng)采取措施，如在醫(yī)生指導(dǎo)下調(diào)整用藥劑量、優(yōu)化用藥時(shí)間等。

隨著用藥時(shí)間推移，多數(shù)患者頭暈會(huì)在半年內(nèi)逐漸緩解，這是因?yàn)槲覀兊纳眢w對(duì)藥物具有一定的耐受性，同時(shí)藥物在體內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，形成平衡，相關(guān)不良反應(yīng)也會(huì)隨之減輕。

不過，如果患者出現(xiàn)了不耐受的2級(jí)或3級(jí)的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，包括頭暈、共濟(jì)失調(diào)和認(rèn)知障礙等，根據(jù)瑞普替尼藥物說明書建議還是會(huì)暫停給藥，待癥狀緩解后，需要在醫(yī)生指導(dǎo)下按原劑量或降低一個(gè)劑量水平恢復(fù)用藥。如出現(xiàn)4級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，則會(huì)建議停用藥物（具體參見以下表1&表2）。

除此之外，唐可京教授在直播中還介紹了在日常生活中，患者可以如何通過調(diào)整生活方式緩解頭暈：

• 體位變化宜慢：避免突然起床、從蹲位或臥位快速站起；
• 環(huán)境調(diào)整：保持充足睡眠，避免強(qiáng)光、噪音等刺激；
• 家庭支持：家人應(yīng)為患者提供柔和的環(huán)境，交流時(shí)保持平和心態(tài)；
• 飲食調(diào)節(jié)：保持充足水分?jǐn)z入，避免飲酒行為；
• 安全第一：頭暈期間避免駕駛、操作機(jī)械等工作。

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理性看待藥物不良反應(yīng)，最大化發(fā)揮治療效果

瑞普替尼在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時(shí)，可能伴隨一些不良反應(yīng)，這與其較高的顱內(nèi)滲透性，以及NTRK靶點(diǎn)的作用機(jī)制相關(guān)。了解不良反應(yīng)背后的科學(xué)機(jī)制，能幫助我們更從容地配合治療，讓藥物發(fā)揮最大價(jià)值。

除瑞普替尼常見的“頭暈”等不良反應(yīng)外，其他如克唑替尼、恩曲替尼、他雷替尼等ROS1靶向藥的不良反應(yīng)在種類和發(fā)生率上也都存在差異，涉及神經(jīng)、胃腸、血液等多個(gè)系統(tǒng)，具體需參考藥品說明書。

常見的如消化系統(tǒng)方面，肝功能異常需要重視，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高，需通過定期復(fù)查肝功能監(jiān)測(cè)，如果患者出現(xiàn)眼黃等癥狀時(shí)則已較為嚴(yán)重；此外，還可能出現(xiàn)便秘、腹瀉、惡心、嘔吐、食欲減退等表觀癥狀，需要進(jìn)行對(duì)癥處理。

皮膚及粘膜反應(yīng)也較常見，包括不同形態(tài)的皮疹（如紅斑、丘疹）、甲溝炎、口腔潰瘍及皮膚瘙癢等。血液學(xué)改變方面，可能出現(xiàn)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞減少，以及輕度貧血等，因此需定期進(jìn)行血常規(guī)檢查。全身反應(yīng)可能有乏力、顏面及雙下肢水腫。此外，還可能出現(xiàn)一些特異性反應(yīng)，如視覺異常、味覺障礙、頭暈頭痛、心電圖QT間隙延長(zhǎng)、嚴(yán)重心律失常、血脂增高等。

抗癌是一場(chǎng)持久戰(zhàn)，靶向藥是重要武器，但用對(duì)時(shí)機(jī)、及時(shí)調(diào)整才能事半功倍。重要的是，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)可以妥善應(yīng)對(duì)絕大多數(shù)不良反應(yīng)，如瑞普替尼常見的“頭暈”問題，一般并不需要調(diào)整用藥，通過醫(yī)生專業(yè)的指導(dǎo)，既能控制不適，又不會(huì)影響治療效果。

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從“罕見”到“被看見”，ROS1融合陽(yáng)性NSCLC的精準(zhǔn)診療之路正在不斷通暢，以瑞普替尼為代表的ROS1靶向藥兼顧系統(tǒng)療效和顱內(nèi)療效，雖然引發(fā)的“頭暈”較為常見，但它大多是輕度至中度的，及時(shí)采取科學(xué)有效的應(yīng)對(duì)措施，患者完全可以度過這一難關(guān)，并不會(huì)影響生活質(zhì)量。

故事還未完結(jié)，生命還在延續(xù)，醫(yī)學(xué)仍在進(jìn)步……隨著肺癌治療技術(shù)日新月異，未來我們還將擁有療效更好、副作用更少的治療選擇，幫助患者更好地走向來日方長(zhǎng)！

來源：攝圖網(wǎng)

參考文獻(xiàn)

[1]《中國(guó)ROS1融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌診療現(xiàn)狀白皮書》

[2] Yu L, Yang R, Long Z, Tao Q, Liu B. Targeted therapy of non-small cell lung cancer: mechanisms and clinical trials. Front Oncol. 2024;14:1451230. Published 2024 Sep 26.

[3] Zhang Q, Chen K, Yu X, Fan Y. Spotlight on the treatment of non-small cell lung cancer with rare genetic alterations and brain metastasis: Current status and future perspectives. Int J Cancer. 2024;155(12):2117-2128.

[4]MA02.03Repotrectinib in Patients With ROS1 Fusion-Positive (ROS1+) NSCLC: Long-Term Follow-Up From the Phase 1/2 TRIDENT-1 Trial https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/21151/Session/212

[5]Drilon A, Camidge DR, Lin JJ, Kim SW, Solomon BJ, Dziadziuszko R, et al; TRIDENT-1 Investigators. Repotrectinib in ROS1 Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2024 Jan 11;390(2):118-131.

[6]Liu, D. et al. Characterization of on-target adverse events caused by TRK inhibitor therapy. Ann Oncol 31, 1207-1215, doi:10.1016/j.annonc.2020.05.006 (2020).

[7]常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）5.0 版.

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