21世紀(jì)初以來，多種調(diào)控性細(xì)胞死亡程序的發(fā)現(xiàn)，激發(fā)了人們對靶向這些癌細(xì)胞抗死亡適應(yīng)性特征的研究興趣。鐵死亡是一種普遍存在的調(diào)控性細(xì)胞死亡，核心驅(qū)動因素是鐵依賴性（磷酸）脂質(zhì)過氧化，與凋亡等死亡機制的關(guān)鍵區(qū)別在于“無起始信號、依賴代謝狀態(tài)（如鐵、脂質(zhì)、抗氧化系統(tǒng)）”，它持續(xù)處于被抑制狀態(tài)，且無需激活信號即可發(fā)生。

在癌癥研究領(lǐng)域，鐵死亡因其與癌癥其他惡性特征的調(diào)控異常存在交叉，已成為多效性治療靶點，受到廣泛關(guān)注。然而，目前尚無基于鐵死亡的獲批藥物；盡管在解析癌細(xì)胞規(guī)避鐵死亡的代謝機制方面取得顯著進(jìn)展，但鐵死亡在臨床轉(zhuǎn)化中的價值仍有待驗證。

2025年10月，Nature Reviews Cancer上發(fā)表題為Decoding ferroptosis for cancer therapy的綜述，作者Adam Wahida側(cè)重鐵死亡與腫瘤代謝、免疫的基礎(chǔ)機制領(lǐng)域，作者M(jìn)arcus Conrad 側(cè)重鐵死亡的核心通路解析與臨床轉(zhuǎn)化領(lǐng)域，二位合作撰寫這篇綜述，整合鐵死亡從機制到腫瘤治療應(yīng)用的全鏈條研究，體現(xiàn)團隊在該領(lǐng)域的研究積累。

一、研究背景和意義

（1）治療潛力：致癌突變、腫瘤抑制通路異常常導(dǎo)致癌細(xì)胞在鐵代謝、脂質(zhì)代謝或抗氧化系統(tǒng)上出現(xiàn)缺陷，使其對鐵死亡敏感，這為靶向鐵死亡治療癌癥提供了理論基礎(chǔ)。（2）核心挑戰(zhàn)：1.臨床轉(zhuǎn)化滯后：目前尚無基于鐵死亡的獲批藥物，盡管基礎(chǔ)研究明確了癌細(xì)胞規(guī)避鐵死亡代謝機制，但這些機制如何轉(zhuǎn)化為臨床治療策略仍不明確；2.復(fù)雜性與爭議：鐵死亡一方面可清除癌細(xì)胞，另一方面可能通過產(chǎn)生免疫抑制性脂質(zhì)幫助癌細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視；此外，鐵死亡與癌癥氧化還原失衡、免疫微環(huán)境的相互作用尚未完全解析； 3.臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵障礙：缺乏明確的鐵死亡生物標(biāo)志物以篩選適宜患者，且鐵死亡治療窗口的界定（避免損傷正常細(xì)胞）尚未解決，這些均限制了鐵死亡療法的臨床應(yīng)用。

二、鐵死亡的生化調(diào)控與機制通路

鐵死亡以“不受控的脂質(zhì)過氧化” 為關(guān)鍵特征，鐵代謝通過芬頓反應(yīng)參與 ROS 生成（雖具體作用仍存爭議），細(xì)胞主要通過四大通路抑制鐵死亡：

（1）Systemxc?–GSH–GPX4 軸，借助半胱氨酸攝取、GSH 合成及 GPX4 催化，將磷脂氫過氧化物（PL-OOH）還原為無害形式；（2）FSP1–NAD (P) H–醌軸，通過 FSP1 還原輔酶 Q10（CoQ10）、維生素K（VK）為氫醌形式，清除脂質(zhì)自由基；（3）GCH1–BH4–DHFR 軸，以 GCH1 合成的 BH4 作為自由基捕獲抗氧化劑（RTA），DHFR 輔助 BH4 再生；（4）甲羥戊酸通路- 脂質(zhì)代謝軸，其中間產(chǎn)物（如角鯊烯、7-脫氫膽固醇）可作為內(nèi)源性 RTA 調(diào)控鐵死亡敏感性，同時標(biāo)注了各通路的靶向分子（如Erastin、RSL3、他汀類藥物等）

Fig1.鐵死亡監(jiān)控系統(tǒng)及其可靶向性，展示細(xì)胞內(nèi)抑制鐵死亡通路及其對應(yīng)靶向策略

三、鐵死亡與癌癥的關(guān)聯(lián)

癌癥細(xì)胞常因代謝異常（如Warburg 效應(yīng)）、遺傳突變（如 MYCN 擴增）或表型轉(zhuǎn)化（如上皮 - 間質(zhì)轉(zhuǎn)化），形成對鐵死亡調(diào)控通路的依賴：例如MYCN 擴增的神經(jīng)母細(xì)胞瘤會增強鐵攝取、依賴 system xc?維持 redox 平衡，對鐵死亡誘導(dǎo)劑敏感；KEAP1-NRF2 突變的肺癌會通過激活抗氧化基因增強鐵死亡抗性；藥物耐受持留細(xì)胞（DTPs）雖逃避凋亡，卻依賴 GPX4 存活，易被鐵死亡誘導(dǎo)劑清除。

Fig3.鐵死亡對難治性癌癥狀態(tài)的影響，闡明鐵死亡敏感性與癌癥惡性表型的關(guān)聯(lián)

四、鐵死亡與腫瘤免疫的交叉作用

（1）正向輔助抗腫瘤免疫：激活的CD8?T 細(xì)胞分泌 IFNγ，下調(diào)腫瘤細(xì)胞的System xc?表達(dá)，增強其鐵死亡；抑制調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）的 GPX4，可誘導(dǎo) Treg 鐵死亡、增強 TH17 細(xì)胞反應(yīng)，削弱免疫抑制。（2）可能反向抑制免疫：腫瘤細(xì)胞鐵死亡時釋放的前列腺素E?（PGE?）會抑制樹突狀細(xì)胞（cDC1）、NK 細(xì)胞招募；腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（PMN-MDSCs）鐵死亡后釋放的氧化脂質(zhì)會抑制 T 細(xì)胞功能，這些發(fā)現(xiàn)為鐵死亡誘導(dǎo)劑與免疫治療聯(lián)合提供了需平衡的方向。

Fig2.鐵死亡視角下腫瘤-免疫互作，揭示鐵死亡對免疫的雙向調(diào)控作用

這篇綜述內(nèi)容翔實，整合鐵死亡的生化基礎(chǔ)、其在癌癥生物學(xué)中的作用以及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入鐵死亡易感狀態(tài)的靶向治療策略；探討了鐵死亡領(lǐng)域的爭議性問題（如鐵死亡對癌癥免疫原性和氧化還原失衡的影響），并聚焦于鐵死亡臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因素——治療窗口和生物標(biāo)志物，這些是鐵死亡成功應(yīng)用于臨床腫瘤學(xué)的前提。這篇綜述為我們理解鐵死亡和腫瘤免疫治療打開了新視角，值得反復(fù)閱讀！