不卷ADC的諾華，對(duì)于其它非內(nèi)卷的高價(jià)值路線，有著特殊的“執(zhí)著”。

就在10月26日，諾華宣布以120億美元收購(gòu)Avidity Biosciences，這筆交易不僅刷新了今年神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的收購(gòu)紀(jì)錄，也為AOC（抗體-寡核苷酸偶聯(lián)物）添了一把猛火。

事實(shí)上，AOC領(lǐng)域的熱潮涌動(dòng)，從去年就已經(jīng)開始，Avidity、Dyne兩家AOC頭部藥企先后完成了多筆融資，Avidity還就心臟AOC產(chǎn)品與BMS、禮來達(dá)成了交易。

值得注意的是，在交易不久前，Avidity剛憑借公布的臨床數(shù)據(jù)完成了一筆融資，市場(chǎng)一度認(rèn)為不會(huì)被收購(gòu)。

沒想到，諾華迅速出手，開出溢價(jià)46%的收購(gòu)價(jià)，直接拿下這位AOC開創(chuàng)者。這也進(jìn)一步說明，諾華對(duì)于AOC領(lǐng)域的期待。

/ 01 /諾華的目標(biāo)

對(duì)于諾華來說，120億美元的高溢價(jià)收購(gòu)，并非沖動(dòng)行為，而是一場(chǎng)蓄謀已久的補(bǔ)位行動(dòng)。

Zolgensma基因療法支撐了諾華多年的罕見病收入，但專利懸崖在即，公司急需新的增長(zhǎng)引擎，而Avidity在神經(jīng)肌肉疾病領(lǐng)域的布局恰好能補(bǔ)上這塊空白。正如諾華表示：“Avidity的管線與我們?cè)诤币娚窠?jīng)肌肉領(lǐng)域的商業(yè)布局高度協(xié)同?！?/p>

更重要的是，Avidity的管線的臨床表現(xiàn)足夠硬核，三款核心產(chǎn)品：del-desiran、del-brax和del-zota均進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段且具備FIC潛力。

其中del-zota靶向杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）44號(hào)外顯子跳躍人群（約占DMD 6-7%），1/2期臨床研究結(jié)果顯示del-zota治療后40%的患者實(shí)現(xiàn)外顯子跳躍，蛋白水平顯著上升，安全性良好，計(jì)劃2026年向FDA提交上市申請(qǐng)。

Del-desiran針對(duì)強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥1型人群（DM1），通過修飾DMPK mRNA，從分子層面實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展。目前已獲得FDA快速審批資格和EMA突破療法認(rèn)定，目前3期HARBOR試驗(yàn)已完成全部159名患者入組，預(yù)計(jì)2026年下半年公布數(shù)據(jù)，有望成為首個(gè)獲批治療DM1的藥物，諾華預(yù)計(jì)其銷售峰值將達(dá)數(shù)十億美元。

Del-brax則面向面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（FSHD），其機(jī)制針對(duì)DUX4基因表達(dá)下調(diào)，早期試驗(yàn)在關(guān)鍵運(yùn)動(dòng)功能指標(biāo)（10MWRT、TUG、QMT）上均顯著優(yōu)于安慰劑組，無嚴(yán)重不良事件，目前3期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

據(jù)諾華預(yù)計(jì)，這些管線在2030年前可覆蓋超50億美元的市場(chǎng)，為其貢獻(xiàn)占比1~2%的銷售增長(zhǎng)。

盡管相比二級(jí)市場(chǎng)股價(jià)溢價(jià)較高，但諾華CEO認(rèn)為“時(shí)機(jī)正好”，如果等到明年一項(xiàng)備受期待的3期數(shù)據(jù)出爐，這筆交易的規(guī)?？赡軙?huì)“翻倍”。

在del-desiran有望上岸前出手，既踩準(zhǔn)Avidity的價(jià)值，也能立刻強(qiáng)化自身RNA布局。過去兩年，諾華通過多筆交易布局了神經(jīng)科學(xué)小分子、基因療法和血腦屏障技術(shù)，如今AOC再一次填補(bǔ)了諾華RNA療法布局，從siRNA到ASO再到AOC、從肝臟到肌肉、再到中樞，形成了獨(dú)特的核酸藥物體系（RNAx）。

/ 02 /下一代ADC？

120億美元交易不僅是在小核酸領(lǐng)域的“上頭之舉”，更是對(duì)“下一代ADC”的押注。

隨著多款A(yù)DC藥物的成功上市，以ADC為基礎(chǔ)的新興藥物偶聯(lián)模式的研發(fā)正在迅速展開。而AOC（Antibody-Oligonucleotide Conjugate）抗體-寡核苷酸偶聯(lián)物，則利用了ADC的設(shè)計(jì)思路，將RNA療法與抗體藥物的靶向遞送結(jié)合起來，用抗體“引路”，讓小核酸藥物精準(zhǔn)送達(dá)目標(biāo)組織。

獨(dú)特之處在于，傳統(tǒng)小核酸藥物siRNA、ASO等的載體LNP或GalNAc系統(tǒng)只能高效遞送至肝細(xì)胞。而AOC通過抗體靶向機(jī)制，讓RNA藥物能跨出肝臟的限制，進(jìn)入更復(fù)雜的組織，比如骨骼肌、心臟甚至中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

這也是Avidity AOC平臺(tái)的的創(chuàng)新之處：利用TfR1（轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1）抗體實(shí)現(xiàn)膜內(nèi)傳遞。TfR1作為靶向肌肉膜蛋白，具備協(xié)助高效穿透肌肉細(xì)胞膜的能力，讓RNA藥物能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部并對(duì)mRNA進(jìn)行調(diào)控。

一項(xiàng)臨床前研究顯示，基于TfR1 AOC進(jìn)行寡核苷酸遞送，mRNA沉默在骨骼肌和心臟中最為顯著（80%），在其他主要器官中幾乎沒有活性影響，對(duì)肝臟沉默影響更是明顯小于siRNA。

同時(shí)，與小分子/抗體藥物相比，核酸藥物的作用位點(diǎn)在mRNA或特定的核酸序列，不受蛋白不可成藥靶點(diǎn)的限制。這也讓AOC的研發(fā)成功率顯著提高且周期更短。

此前，Uckun研究組利用生信篩選ALL抑制基因并制備AOC，在SCID小鼠中連續(xù)給藥14天，與對(duì)照組相比可實(shí)現(xiàn)無白血病生存期延長(zhǎng)一倍。

可以說，AOC既繼承了抗體的靶向能力，又補(bǔ)上了RNA藥物的短板。更值得關(guān)注的是，AOC的機(jī)制更安全。

傳統(tǒng)病毒載體如AAV存在明顯的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)，LNP也容易在非靶組織聚集，而AOC通過抗體的特異性遞送，大幅降低了系統(tǒng)性毒性，避免肝臟蓄積等問題。同時(shí)，利用抗體藥物的穩(wěn)定性結(jié)構(gòu)，也能提高小核酸的穩(wěn)定性。

Avidity的del-brax在FSHD的1/2期FORTITUDE試驗(yàn)中顯示良好的安全性，不良反應(yīng)均為輕度或中度，無嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，且無患者退出，無停藥。

此外，del-desiran、del-zota在臨床中同樣顯示出優(yōu)異的耐受性，未見抗體相關(guān)免疫反應(yīng)或肝毒性。

既有ADC的精準(zhǔn)殺傷，又有RNA療法的基因調(diào)控，安全性也展現(xiàn)出潛在優(yōu)勢(shì)，AOC被稱為“下一代ADC”不為過。

/ 03 /新一場(chǎng)角逐賽

AOC更大的想象空間，在于它不止于罕見病。目前AOC技術(shù)已經(jīng)延展到心臟病、自免和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多個(gè)領(lǐng)域。

仍以Avidity為例，其計(jì)劃分拆出心臟管線公司SpinCo，正研發(fā)AOC1086和AOC1072，分別針對(duì)PLN和PRKAG2突變型心臟病，此前已與BMS、禮來先后展開合作。通過公司此前的管線來看，未來也有望在炎癥、腫瘤甚至阿爾茨海默病方向取得突破。而通過TfR1介導(dǎo)跨BBB遞送，AOC還能涉足CNS領(lǐng)域。

這樣看，AOC的邊界幾乎是開放的，只要找到合適抗體，就能把RNA送到想去的地方。潛力巨大且尚未卷起來，這或許是諾華斥巨資收購(gòu)Avidity的核心邏輯。

當(dāng)然，AOC領(lǐng)域，并非Avidity一家獨(dú)大。

Dyne Therapeutics作為AOC領(lǐng)域的另一頭部玩家，憑借FPRCE平臺(tái)正快速推進(jìn)臨床。其Dyne 101在肌強(qiáng)直癥2期研究中展現(xiàn)了穩(wěn)定改善且無貧血副作用，安全性優(yōu)于對(duì)照組，分析師認(rèn)為Dyne的2期臨床數(shù)據(jù)公布比Avidity 3期 HARBOR試驗(yàn)的更早，結(jié)果優(yōu)異或能實(shí)現(xiàn)反超。

Tall Therapeutics的產(chǎn)品線則基于靶向Toll受體建立的TRAAC平臺(tái)，其中TAC-001是一種全身遞送的AOC，針對(duì)實(shí)體瘤已開展臨床試驗(yàn)；Denali的OTV平臺(tái)則將藥物投送聚焦在大腦，其治療HD的療法DNL310，已于年初提交新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

與此同時(shí)，在中國(guó)也已有AOC“開荒者”登場(chǎng)。

迦進(jìn)生物、佑嘉生物等企業(yè)正在布局AOC技術(shù)，其中迦進(jìn)生物的TfR1抗體-siRNA藥物CGB1001在10月獲得FDA孤兒藥資格認(rèn)定，用于DM1治療；不久前，迦進(jìn)生物完成B輪融資，顯然國(guó)內(nèi)市場(chǎng)已對(duì)AOC賽道的產(chǎn)生關(guān)注。

佑嘉生物則攜手陽(yáng)光諾和共建AOC平臺(tái)，推動(dòng)本土創(chuàng)新與產(chǎn)業(yè)化結(jié)合，預(yù)計(jì)2026年有多款產(chǎn)品進(jìn)入IND。其中AOC藥物ABY001，具有穩(wěn)定性優(yōu)勢(shì)，可實(shí)現(xiàn)3-6個(gè)月給藥一次。

新一輪競(jìng)速中還有如藥明生物在內(nèi)的CDMO藥企建立AOC設(shè)計(jì)及生產(chǎn)業(yè)務(wù)。

如今，諾華120億美金的交易，徹底點(diǎn)燃了AOC賽道的熱情，期待AOC開荒者們的表演。