肝細(xì)胞間通訊是慢性乙型肝炎病毒（CHB）相關(guān)肝病進(jìn)展的驅(qū)動(dòng)力，其動(dòng)態(tài)分子機(jī)制在很大程度上是未知的。

2025年10月30日，AMMS生物信息中心王升啟、郭亮、舒文杰共同通訊在Advanced Science（IF=14.1）在線發(fā)表題為“CHB-Induced Immune Zonation Chaos Elicited LXRα-mediated Lipid Metabolism Disorders in Kupffer Cells to Induce Cancer Stem Cell Formation”的研究論文，該研究結(jié)合scRNA-seq和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，產(chǎn)生了AAV-HBV小鼠肝臟微環(huán)境跨時(shí)空的動(dòng)力學(xué)景觀，從炎癥發(fā)展到最終的肝細(xì)胞癌。庫(kù)普弗細(xì)胞（KC）最初位于門靜脈周圍區(qū)域，通過內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的CXCL9增加，持續(xù)被募集到HBV富集的中央周圍區(qū)域，促進(jìn)KC和HBV肝細(xì)胞之間的相互作用，誘導(dǎo)KC中LXRα缺乏介導(dǎo)的脂質(zhì)代謝紊亂（LMD）。

反過來，具有LMD的KC通過Stat3通路從HBV肝細(xì)胞中引發(fā)癌癥干細(xì)胞的形成，并被串?dāng)_中的趨化因子網(wǎng)絡(luò)激活。此外，miR-155介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)和ASGR1依賴性降解協(xié)同調(diào)節(jié)KC中的LXRα下調(diào)。與正常和腫瘤鄰近組織相比，HBV患者的腫瘤組織中也檢測(cè)到KCs中的LXRα缺乏。重要的是，KC中的LXRα上調(diào)限制了纖維化和癌癥干細(xì)胞的形成。KC分區(qū)在疾病進(jìn)展中的作用首次被揭示，凸顯了KC中的LXRα作為早期干預(yù)從CHB誘導(dǎo)的炎癥到癌癥轉(zhuǎn)變的有希望的靶點(diǎn)。

慢性乙型肝炎病毒（CHB）是全球肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC）的主要原因。已經(jīng)開發(fā)出多種抗病毒藥物來靶向乙型肝炎病毒（HBV）的生命周期。然而，病毒共價(jià)閉環(huán)DNA（cccDNA）的持續(xù)存在和宿主的免疫反應(yīng)缺陷對(duì)治療效果提出了挑戰(zhàn)。因此，迫切需要早期干預(yù)來阻止甚至逆轉(zhuǎn)CHB誘導(dǎo)的炎癥向癌的轉(zhuǎn)變（ICT）。

乙肝病毒本身被認(rèn)為無細(xì)胞致病性，因?yàn)槭芨腥靖渭?xì)胞與未感染肝細(xì)胞的基因表達(dá)譜具有相似性。因此，CHB相關(guān)肝臟病變被認(rèn)為主要是由長(zhǎng)期肝臟炎癥引起的。肝臟是一個(gè)免疫學(xué)復(fù)雜的器官，具有多種免疫細(xì)胞庫(kù)。已有多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)解析了健康人和小鼠的肝臟免疫圖譜，表明肝內(nèi)巨噬細(xì)胞具有高度異質(zhì)性，是肝臟微環(huán)境的核心組成部分。研究還探索了肝硬化或HBV/HCV 相關(guān)肝癌狀態(tài)下肝臟免疫的改變，發(fā)現(xiàn)肝巨噬細(xì)胞可分別通過與內(nèi)皮細(xì)胞、T 細(xì)胞的相互作用，參與纖維化微環(huán)境形成和腫瘤進(jìn)展，凸顯了巨噬細(xì)胞在肝臟發(fā)病機(jī)制中的核心作用。

庫(kù)普弗細(xì)胞（KC）作為肝臟巨噬細(xì)胞的自我維持和肝臟駐留群體，調(diào)節(jié)肝臟穩(wěn)態(tài)和CHB相關(guān)疾病中也發(fā)生的每個(gè)病理階段。近期研究發(fā)現(xiàn)，纖維化會(huì)通過阻斷KCs 與實(shí)質(zhì)細(xì)胞的接觸，降低其抗菌能力，這一結(jié)果強(qiáng)調(diào)了非實(shí)質(zhì)細(xì)胞與實(shí)質(zhì)細(xì)胞間的相互作用在調(diào)控肝臟功能中的關(guān)鍵作用。目前，CHB相關(guān)肝病自然病程中肝臟炎癥微環(huán)境的變化特征仍不明確，且關(guān)于此過程中KCs 的動(dòng)態(tài)變化及其與鄰近細(xì)胞的相互作用，相關(guān)研究也較為有限。此外，肝臟區(qū)域化是器官正常功能發(fā)揮的基礎(chǔ)，已引起廣泛關(guān)注。肝小葉內(nèi)沿門-央軸排列的肝細(xì)胞被劃分為三個(gè)功能區(qū)，執(zhí)行多樣化功能。因此，肝臟的區(qū)域化特征延伸至肝固有免疫細(xì)胞并不意外。近期研究發(fā)現(xiàn)，髓系細(xì)胞和淋巴細(xì)胞主要集中在門管周區(qū)域。然而，CHB進(jìn)展過程中肝臟免疫區(qū)域化的改變及其在疾病進(jìn)展中的作用，目前尚未被揭示。

MiR-155介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控和ASGR1介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解共同有助于降低KCs中LXRα的蛋白質(zhì)水平

（摘自Advanced Science）

在這項(xiàng)研究中利用10X基因組學(xué)單細(xì)胞測(cè)序（scRNA-seq）和Visium空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)（ST）分析，首次在腺相關(guān)病毒遞送的HBV（AAV-HBV）小鼠模型中創(chuàng)建了肝臟炎癥微環(huán)境的動(dòng)態(tài)景觀。該模型在感染后27個(gè)月內(nèi)自然地從慢性炎癥發(fā)展為纖維化和HCC。通過這種方法，研究發(fā)現(xiàn)了庫(kù)普弗細(xì)胞在疾病進(jìn)展過程中的一種新的“三部曲”機(jī)制。在HBV長(zhǎng)期感染期間，HBV富集中心周區(qū)趨化因子（C-X-C基序）配體9（CXCL9）增加誘導(dǎo)KC分區(qū)紊亂促進(jìn)了巨噬細(xì)胞與HBV肝細(xì)胞的相互作用，從而誘發(fā)了以LXRα缺陷為主的KC脂質(zhì)代謝紊亂。反過來，脂質(zhì)代謝紊亂的KC通過趨化因子網(wǎng)絡(luò)導(dǎo)致肝癌干細(xì)胞（HCSC）的形成。因此，研究為KC在炎癥向癌轉(zhuǎn)變中的時(shí)空作用提供了新的線索，并為CHB相關(guān)肝病的早期干預(yù)提供了潛在的靶點(diǎn)。

https://doi.org/10.1002/advs.202510275