2025 年 9 月，改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）重磅更新了《IgA腎病和 IgA血管炎臨床實踐管理指南》（以下簡稱「2025 KDIGO IgA腎病指南」），首次提出需采取「雙重協同」的治療策略，以預防或減少循環(huán)IgA免疫復合物（IgA-IC）的形成并阻止IgA-IC介導的腎小球損傷，同時管理由此導致的CKD進展[1]。

我國近期發(fā)布的《中國成人IgA腎病及IgA血管炎臨床實踐指南》（以下簡稱「中國IgA腎病指南」）也提出，要針對免疫炎癥性損傷進行干預，包括采取減少致病性IgA等治療措施，充分體現了IgA腎病對因治療的重要性[2]。

為何國內外最新指南紛紛強調IgA腎病對因治療的重要性？臨床醫(yī)生在用藥策略上應如何同步更新？未來有哪些IgA腎病對因治療藥物值得期待？我們特邀中南大學湘雅二醫(yī)院劉虹教授，圍繞上述問題進行了分享。現整理成文，以供臨床參考。

一、我國 IgA 腎病負擔重，傳統治療進展風險高，聯合治療或成破局之策

劉虹教授指出，IgA腎病在不同地區(qū)的發(fā)病率存在差異，以亞洲地區(qū)發(fā)病率最高，其中我國IgA腎病占全部腎活檢病例的比例約20%~50%，且我國患者病理表現更為嚴重，疾病負擔更重[3,4]，是臨床醫(yī)生需要特別關注的問題。

此外，IgA腎病進展風險較高。2023年來自英國全國罕見腎臟病登記系統的數據顯示，基于現有治療策略，高達50%的 IgA腎病患者在10～15年內發(fā)生腎衰竭或死亡[5]。為了盡可能降低 IgA腎病進展風險，劉虹教授強調，要盡可能地控制好尿蛋白，尤其是對于那些尿蛋白>0.5 g/24h 的高進展風險的患者。

目前，在 IgA 腎病領域可用的治療手段有很多。在劉虹教授看來，如何妥善制定用藥方案，進而達到理想中的療效非常重要，這也是對臨床醫(yī)生的一種考驗。從 KDIGO 相關指南的更新可以看到，IgA 的治療策略已經從傳統的支持治療為主，轉變?yōu)榱藢ΠY治療與對因治療并重的聯合治療[1]。對因治療新型藥物的出現，成為這種聯合治療策略能夠落地的基礎，為 IgA 腎病的治療帶來了更多機會。

總之，我國 IgA 腎病存在負擔重、進展風險高等嚴峻挑戰(zhàn)，在治療策略上存在較大的未滿足需求[4]。在此背景下，對因治療藥物以及聯合治療策略應運而生，或許有望突破 IgA 腎病治療困局。

二、靶向 Gd-IgA1 源頭，「四重打擊」學說揭秘 IgA 腎病對因治療核心靶點

既往指南多強調采取以 RAAS 抑制劑為主的支持治療，且通常需治療3～6個月，這一治療方案旨在延緩腎臟慢病化的過程[1,2]。然而，劉虹教授表示，國內外學者都對這一方案的合理性提出了不同的觀點。因為在IgA腎病患者活檢病理檢查中，既可以看到急性的活動性病變，也能看到慢病化的進展。因此，單純針對慢病化這一個方向進行管理，完全忽視急性期免疫損傷的做法是欠妥的。

另外，隨著 IgA腎病研究的深入，人們逐漸提高了對該病發(fā)病機制的認識，目前接受度最高的是「四重打擊」學說[3,6]：「一重」打擊：遺傳易感性、外源性抗原、飲食抗原等因素導致B細胞產生過量低糖基化的 IgA1（Gd-lgA1）；「二重」打擊：Gd-IgA1 的存在引發(fā)自身免疫反應，產生特異性抗 Gd-IgA1的抗體；「三重」打擊：Gd-IgA1 與特異性抗體結合形成致病性免疫復合物；「四重」打擊：致病性免疫復合物沉積在腎小球系膜區(qū)域，激活補體途徑和炎性反應，引起腎臟損傷。這一學說為更新治療理念、研發(fā)新靶點藥物等探索提供了基礎。

基于「四重打擊」學說，人們進行了 IgA 腎病對因治療藥物的研發(fā)，并推動了指南的更新[3]。2025 KDIGO IgA 腎病指南[2]與中國 IgA 腎病指南[1]均指出，在 IgA 腎病患者初診時就應該采取聯合治療策略，既要盡可能減少 Gd-lgA1 的產生，從而預防或減少循環(huán) IgA-IC 的形成，又要積極延緩腎臟的慢病化過程，「兩手都要抓」。

劉虹教授指出，在減少 Gd-IgA1 產生方面，布地奈德腸溶膠囊、APRIL 抑制劑、APRIL和腫瘤壞死因子家族B細胞活化因子（BAFF）雙重抑制劑等藥物均有良好表現；在延緩腎臟慢病化進程方面，RAAS 抑制劑、SGLT2 抑制劑、內皮素拮抗劑等都是臨床常用藥物[3,4]。除此之外，對于IgA 腎病，劉虹教授認為，還要關注腎臟本身的病理改變情況，并結合蛋白尿和腎功能的改變來做相應處理。

三、uPCR-24h 降低 51.2%：APRIL 抑制劑最新研究進展數據公布，或給 IgA 腎病帶來治療新選擇

在劉虹教授看來，IgA 腎病的病因多種多樣，但無論是哪一種，都會歸結到一個重要的發(fā)病機制上，即：Gd-IgA1 的產生。她指出，圍繞這一核心靶點，目前對因治療已取得了較大進步，相關藥物也不斷涌現，包括能減少黏膜 B 細胞產生 Gd-IgA1 的布地奈德腸溶膠囊，APRIL抑制劑 Sibeprenlimab（斯貝利單抗），APRIL 和 BAFF 雙重抑制劑泰它西普，以及 B 因子抑制劑、C5a 受體抑制劑、C5 抑制劑等補體靶向治療藥物等[3,4]。

以 APRIL 抑制劑斯貝利單抗為例。APRIL 是 B 細胞存活、增殖的關鍵細胞信號分子，在 IgA 腎病的發(fā)病機制中起關鍵作用，而斯貝利單抗是一種人源化 IgG2 單克隆抗體，可結合并中和 APRIL，從而在 IgA 腎病治療中發(fā)揮對因治療作用[3]。斯貝利單抗治療 IgA 腎病的 II 期臨床試驗結果表明，斯貝利單抗可以有效減少 IgA 腎病患者的蛋白尿，且不降低 eGFR 水平，不增加不良反應風險[7]。

斯貝利單抗治療 IgA 腎病的 II 期臨床試驗結果顯示[7]：

在第 12 個月時，與基線相比，UPCR 均出現了下降，相較于安慰劑組，使用斯貝利單抗治療組患者 UPCR 降幅更大（包括 2 mg/kg組、4 mg/kg 組、8 mg/kg 組，劑量越高，降幅越大）（圖 1）。

圖 1 相較于基線，各組 UPCR 隨時間的變化情況[7]

在第 12 個月時，使用斯貝利單抗治療的患者 eGFR 水平趨于穩(wěn)定，使用安慰劑治療的患者 eGFR 水平出現下降。

斯貝利單抗組與安慰劑組的不良事件發(fā)生率相當。

基于 Ⅱ 期 ENVISION 試驗中斯貝利單抗展現出的良好有效性和安全性，科研團隊進一步開展了斯貝利單抗 III 期 VISIONARY 研究，旨在更深入、全面地評估皮下注射斯貝利單抗對 IgA 腎病患者的療效和安全性。其中期研究數據于今年 6 月在第 62 屆歐洲腎臟病協會大會（ERA）上發(fā)布。

VISIONARY 試驗是正在進行的針對經活檢確診的 IgA 腎病成人患者的一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，也是迄今為止規(guī)模最大的 IgAN 試驗。該研究在 31 個國家/地區(qū)的 240 家全球研究中心招募受試者。全球共有 510 例受試者（中國入組 102 例）符合納入標準并被隨機分配，其中 320 例完成了 9 個月 24 小時尿蛋白/肌酐比值（uPCR-24h）評估的受試者（斯貝利單抗組 152 例，安慰劑組 168 例）被納入這項中期分析。結果顯示[8]：

在優(yōu)化支持治療基礎上，斯貝利單抗組與安慰劑組患者每 4 周均接受一次皮下注射（分別給予斯貝利單抗 400 mg 和安慰劑），治療 9 個月，斯貝利單抗組的 uPCR-24h 較基線降低 50.2%，較安慰劑組減少 51.2%（P < 0.0001）（圖 2）。

圖 2 VISIONARY 研究中期分析主要終點結果[8]

斯貝利單抗 III 期 VISIONARY 研究的安全性結果顯示[8]：對比安慰劑組，斯貝利單抗組不增加不良反應事件，兩組治療期間出現的任何不良事件（TEAEs）以及嚴重 TEAEs 發(fā)生率均類似。

對此，劉虹教授表示，該研究結果顯示，斯貝利單抗的臨床療效和安全性均表現良好。

據悉，目前斯貝利單抗已獲得 FDA 突破性療法認定并提交上市申請。鑒于斯貝利單抗作為一款靶向 APRIL 藥物，能夠瞄準疾病的核心致病通路——APRIL-B 細胞-Gd-IgA1 軸，進行上游的、主動的干預，有望實現從源頭上阻斷 IgA 腎病[1,3,4]，對于 IgA 腎病的具有重要臨床價值。

四、小結

IgA 腎病的治療已發(fā)生根本性轉變，從過去以 RAS 抑制劑為主的支持治療，正式進入了「支持治療與對因治療并重」的聯合治療新時代。這一策略的核心在于「雙重協同」：一方面要延緩腎臟慢病化進程，另一方面則需從源頭上減少 Gd-IgA1 的產生。其中，靶向 APRIL 的斯貝利單抗的臨床研究印證了上游對因干預的重要臨床價值，為落實 2025 KDIGO IgA 腎病指南與中國 IgA 腎病指南共同推薦的聯合治療策略提供了關鍵證據。

面對我國 IgA 腎病負擔重、進展風險高的嚴峻挑戰(zhàn)，積極擁抱并實踐這一聯合治療策略，是改善患者長期預后的必然選擇。

專家介紹

劉虹 教授

中南大學湘雅二醫(yī)院

一級主任醫(yī)師 二級教授 博士生導師

? 中南大學湘雅二醫(yī)院腎內科主任

? 中南大學湘雅二醫(yī)院血液凈化中心主任

? IIgANN-China 中國 lgA 腎病聯盟學術委員會 委員

? 湖南省血液凈化學會 主任委員

? 湖南省血液凈化質量控制中心 主任

? 湖南省醫(yī)學會腎臟病專業(yè)委員會 候任主任委員

? 湖南省衛(wèi)生健康高層次人才 醫(yī)學學科領軍人才

參考文獻

[1]. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) IgAN and IgAV Work Group, Rovin BH, Barratt J, et al. KDIGO 2025 Clinical Practice Guideline for the Management of Immunoglobulin A Nephropathy (IgAN) and Immunoglobulin A Vasculitis (IgAV). Kidney Int. 2025;108(4S):S1-S71.

[2]. 中國IgA腎病協作組（IIgANN?China）科學委員會 中華預防醫(yī)學會腎臟病預防與控制專業(yè)委員

會 . 中國成人 IgA 腎病及 IgA 血管炎腎炎臨床實踐指南（2025）[J]. 中華內科雜志, 2025, 64(10): 918-944.

[3]. 黃娜婭,文瓊,凡燕萍,等.IgA腎病診療新進展[J].中華腎臟病雜志, 2025, 41(03):213-219.

[4]. 楊宏宇,呂繼成,張宏.IgA腎病治療現狀:機遇,挑戰(zhàn),展望[J].中華內科雜志, 2024, 63(08):727-730.

[5]. Pitcher D, Braddon F, Hendry B, et al. Long-term outcomesin IgA nephropathy[]]. Clin JAm Soc Nephrol, 2023, 18(6)727-738.

[6]. 中國醫(yī)藥衛(wèi)生文化協會腎病與血液凈化專業(yè)委員會.原發(fā)性IgA腎病管理和治療中國專家共識[J].中華腎病研究電子雜志, 2024, 13(01):1-8.

[7]. Mathur M, Barratt J, Chacko B, et al. A Phase 2 Trial of Sibeprenlimab in Patients with IgA Nephropathy. N Engl J Med. 2024;390(1):20-31.

[8]. Sibeprenlimab for Patients With IgA Nephropathy: Results From a Prespecified Interim Analysis of the Phase 3 VISIONARY Study. 2025 ERA.