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聚焦高成長(zhǎng)公司，15萬(wàn)+投資菁英共同關(guān)注

2025年，是BTK抑制劑在自免疾病領(lǐng)域突破的元年。 前有賽諾菲的Wayrilz獲得FDA批準(zhǔn)原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）成為全球首個(gè)獲批的自免BTK抑制劑，后有諾華的Rimeximod獲批用于接受H1抗組胺藥治療后仍有癥狀的CSU患者。

在自免BTK抑制劑的開(kāi)發(fā)競(jìng)爭(zhēng)中，臨床開(kāi)的最密集的無(wú)疑是ITP、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE ） 和 多發(fā)性硬化癥（ MS ） ，如今ITP已經(jīng)率先成藥，SLE普遍處于早期臨床，而MS則是處于接連失敗的陰云之下（默克、賽諾菲均有分子臨床折戟）。

（圖源：華創(chuàng)醫(yī)藥）

隨著羅氏 Fenebrutinib（以下統(tǒng)稱：Fene）在MS三期率先拿下陽(yáng)性結(jié)果，BTK抑制劑在自免領(lǐng)域的前景，愈發(fā)明朗。

11月 10日，羅氏宣布Fene 針對(duì)復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥（RMS）患者的兩項(xiàng)關(guān)鍵、設(shè)計(jì)相似的III期研究（FENhance 1和FENhance2）中的FENhance 2研究達(dá)到了主要終點(diǎn)：在至少96周的治療期內(nèi)，相比特立氟胺， Fene 年復(fù)發(fā)率（ARR）顯著降低。

另外，評(píng)估Fene與奧瑞利珠單抗在原發(fā)性進(jìn)展性多發(fā)性硬化癥（PPMS）患者中療效的III期關(guān)鍵研究FENtrepid也達(dá)到了主要終點(diǎn)，在至少120周的治療期內(nèi)，F(xiàn)ene非劣于奧瑞利珠單抗（PPMS目前唯一獲批療法）的療效。

羅氏計(jì)劃在2026H1等待針對(duì)RMS的 FENhance 1研究的臨床結(jié)果公布再進(jìn)一步提交Fene的上市申請(qǐng)。

盡管 Fene在MS領(lǐng)域的積極前景尚還有不確定性，但投資者們還是不能忽視這個(gè)難成藥適應(yīng)癥帶來(lái)的一些潛在的機(jī)會(huì)。

01

多發(fā)性硬化：食之無(wú)味棄之可惜的大適應(yīng)癥

MS是一種復(fù)雜的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性脫髓鞘疾病，源于包裹神經(jīng)元軸突的髓鞘退化，當(dāng)髓鞘鞘受損時(shí)，神經(jīng)元信號(hào)傳導(dǎo)受阻，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能紊亂，癥狀隨著時(shí)間進(jìn)展，該病初期典型癥狀包括視力下降、肢體無(wú)力等，疾病后期患者可能會(huì)失去對(duì)肌肉的控制、出現(xiàn)失禁、下肢癱瘓或出現(xiàn)精神功能障礙。

MS多發(fā)于20-40歲青壯年，也是導(dǎo)致年輕人非創(chuàng)傷性殘疾的最常見(jiàn)原因，全球受影響人數(shù)多達(dá)290萬(wàn)，美國(guó)至少有50萬(wàn)人患病，更有MS專家認(rèn)為這一數(shù)字實(shí)際接近100萬(wàn)。

有數(shù)據(jù)顯示，2024年MS存量治療市場(chǎng)仍達(dá)到200億美元（同比增長(zhǎng)6%），預(yù)計(jì)到2030年這一市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到253億美元（CARG為4%）。由于MS患者癥狀明顯影響生存質(zhì)量，普遍治療意愿和就診率極高，美國(guó)患者年治療費(fèi)用約10萬(wàn)美元，中國(guó)患者醫(yī)保后年治療費(fèi)用約7-8萬(wàn)人民幣。

MS患者大致可分為4大類疾病分型，60 - 65%的患者患有復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥（RRMS），30%患有繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥（SPMS，還分活動(dòng)性和非活動(dòng)性），5%患有原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥（PPMS），不到5%患有進(jìn)展復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥（PRMS/BMS）。

既然市場(chǎng)支付能力那么強(qiáng)、滲透率也能做高，為什么說(shuō)MS是一個(gè)“雞肋”的適應(yīng)癥？

一個(gè)是臨床終點(diǎn)的采納和判定，早期概念驗(yàn)證研究一般使用MRI病灶數(shù)量（如大腦和脊髓中新發(fā)或擴(kuò)大的病灶數(shù)量）或年復(fù)發(fā)率（ARR）作為主要終點(diǎn)，因?yàn)檫@些結(jié)果出現(xiàn)更快，所需樣本量更??；而MS臨床真正的金標(biāo)準(zhǔn)是擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表（EDSS）評(píng)分（CDP，即確認(rèn)的殘疾進(jìn)展），這是評(píng)估神經(jīng)功能殘疾程度變化的核心指標(biāo)，其主要基于患者的活動(dòng)能力、行走距離等客觀神經(jīng)功能檢查，F(xiàn)DA、EMA要求殘疾進(jìn)展必須持續(xù)一段時(shí)間（如3或6個(gè)月）才能進(jìn)行“確認(rèn)”。

所以，如果是藥企需要做一個(gè)CDP主要終點(diǎn)的MS相關(guān)適應(yīng)癥研究，往往 所需樣本量大（上千人是常態(tài)），并且隨訪時(shí)間最長(zhǎng)（通常24-30個(gè)月），這并非一般的Biotech能夠承擔(dān)，大藥企在這方面優(yōu)勢(shì)更強(qiáng)。另外，MS藥物開(kāi)發(fā)的失敗率非常高，對(duì)于Biotech而言性價(jià)比確實(shí)不佳。

如下圖所示，全球MS市場(chǎng)前三名分別為羅氏、渤健和諾華，前9位只出現(xiàn)了 TG Therapeutics這一家Biotech。

從治療滿足度來(lái)看，現(xiàn)有CD20單抗、S1P調(diào)節(jié)劑可覆蓋RMS和活動(dòng)性SPMS，而PPMS僅奧瑞利珠單抗一款藥物獲批，PPMS、非活動(dòng)性SPMS均缺乏有效治療手段。

看下來(lái)，MS領(lǐng)域的未滿足臨床需求還是很大的。相比現(xiàn)有的CD20單抗、抗風(fēng)濕修飾藥物等競(jìng)品，BTK抑制也有自身獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和差異化， 不僅提供了一種全新的口服治療方式，并且其能夠穿透血腦屏障，對(duì) SPMS 也能產(chǎn)生治療效果，擴(kuò)大治療應(yīng)用。

02

羅氏Fene重燃MS市場(chǎng)

羅氏Fene是一款 可逆、非共價(jià)的BTK抑制劑， 研究表明其對(duì)BTK的選擇性比對(duì)其他激酶高130倍，具備對(duì)BTK高選擇性和不易誤傷其他激酶的高安全耐受性， 其次其具備良好的血腦屏障穿透能力，除了抑制B細(xì)胞活性（抗炎）外還能在CNS中抑制小膠質(zhì)細(xì)胞。

正如前文所述，羅氏的 Fene在MS領(lǐng)域開(kāi)展了三項(xiàng)注冊(cè)性研究，一個(gè)是RMS的兩項(xiàng)設(shè)計(jì)高度相似的 FENhance 1和FENhance2，另一個(gè)是在PPMS的 FENtrepid研究。

從設(shè)計(jì)上來(lái)看， FENhance 1（736例患者）和FENhance2（751例患者）兩項(xiàng)研究都采取了一致的主要終點(diǎn)，包括 年化復(fù)發(fā)率（ ARR ）、至12周確認(rèn)的殘疾進(jìn)展時(shí)間（cCDP12）；試驗(yàn)組和對(duì)照組設(shè)計(jì)層面，試驗(yàn)組接受200mg Fene每日口服兩次治療，而對(duì)照組接受每日口服一次14mg 特立氟胺片劑治療。

分析臨床設(shè)計(jì)，F(xiàn)ene的陽(yáng)性對(duì)照物特立氟胺確實(shí)是國(guó)際和國(guó)內(nèi)指南公認(rèn)的一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物之一（不少新藥物由于特立氟胺療效太好而臨床折戟），在此背景下達(dá)成了明顯ARR的降低難得（另一個(gè)終點(diǎn)cCDP12和臨床統(tǒng)計(jì)意義情況似乎未提及）。另外，羅氏的申報(bào)上市策略可能基于兩項(xiàng)三期的完整數(shù)據(jù)，由于FENhance 1研究尚未公布，也留下了一些懸念和市場(chǎng)對(duì)數(shù)據(jù)的猜疑。

另一項(xiàng)PPMS的 FENtrepid研究，試驗(yàn)共納入985例患者，試驗(yàn)組接受 每日口服兩次 200mg Fene 治療，對(duì)照組 靜脈輸注 600 mg 奧瑞珠單抗（Ocrevus），主要終點(diǎn)為 至12周確認(rèn)的殘疾進(jìn)展時(shí)間（cCDP12），該復(fù)合終點(diǎn)同時(shí)納入 EDSS評(píng)分變化、25英尺步行計(jì)時(shí)、9孔插釘測(cè)試等指標(biāo)。

值得注意的是，這是一項(xiàng)非劣效結(jié)果，F(xiàn)ene在 至少120周的治療期內(nèi)在延緩綜合確認(rèn)殘疾進(jìn)展的發(fā)生不劣于 Ocrevus。

目前，市場(chǎng)仍存有疑惑的點(diǎn)可能在于，F(xiàn)DA是否認(rèn)可 Fene僅憑 Ocrevus非劣性結(jié)果進(jìn)行NDA申報(bào)，且FDA對(duì)于 EDSS評(píng)分變化復(fù)合終點(diǎn)的權(quán)重如何（需等待進(jìn)一步數(shù)據(jù)披露）。

不過(guò)，羅氏Fene能夠在RMS和PPMS這兩大適應(yīng)癥同時(shí)獲得陽(yáng)性數(shù)據(jù)已經(jīng)是BTK抑制劑在MS的巨大突破。要知道進(jìn)度最快的賽諾菲Tolebrutinib在RMS三期也并未取得ARR陽(yáng)性結(jié)果，而是在對(duì)照安慰劑的非活躍性SPMS三期取勝。

Fene的成功，為后來(lái)的新一代BTK抑制劑在MS領(lǐng)域開(kāi)發(fā)提供了巨大的曙光。

03

Zenas/諾誠(chéng)健華的機(jī)會(huì)

中國(guó)Biotech開(kāi)發(fā)自免BTK抑制劑并且在MS領(lǐng)域臨床進(jìn)度靠前的，非諾誠(chéng)健華莫屬。

從設(shè)計(jì)特點(diǎn)來(lái)看，諾誠(chéng)健華的奧布替尼與羅氏的Fene有非常多相似的特點(diǎn)，奧布替尼雖然是一款不 可逆、共價(jià)的BTK抑制劑，但其擁有對(duì)BTK高選擇性（ 例如對(duì)BTK靶點(diǎn)的占有率近100% ），并且擁有一定的透過(guò)血腦屏障能力，這大概率是開(kāi)發(fā)MS適應(yīng)癥的必備“技能”（安全性和 抑制腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞 ）。

再?gòu)闹Z誠(chéng)健華奧布替尼的合作方Zenas BioPharma審視，該公司在自免疾病甚至細(xì)分到MS適應(yīng)癥有自身獨(dú)特的見(jiàn)解和能力。

一是在引進(jìn)奧布替尼之前，公司已有 一款CD19/FcRIIb雙抗 Obexelimab正在探索在MS適應(yīng)癥的療效；而在10月底 Obexelimab治療RMS的二期臨床取得陽(yáng)性結(jié)果， 與安慰劑相比，接受 Obexelimab治療患者 新的釓增強(qiáng)T1病灶減少了95%，且在治療8周時(shí)，這些炎癥標(biāo)志物幾乎完全被抑制，并持續(xù)到第12周。

至少?gòu)?Zenas已有MS相關(guān)產(chǎn)品并取得初步成藥信號(hào)的角度來(lái)看，這家公司的臨床能力和在MS領(lǐng)域的經(jīng)驗(yàn)是充足的。

二是奧布替尼未來(lái)在美國(guó)開(kāi)展2項(xiàng)三期注冊(cè)性臨床，其中PPMS適應(yīng)癥三期已經(jīng)在美國(guó)啟動(dòng)，而SPMS的海外三期將在2026Q1啟動(dòng)，兩個(gè)臨床預(yù)計(jì)分別入組人數(shù)在70 0多人和900多人。

值得注意的是，奧布替尼沒(méi)有選擇RMS這樣市場(chǎng)更大的適應(yīng)癥，而是選擇目前沒(méi)有獲批藥物或者獲批藥物較少的PPMS和SPMS，顯然有獨(dú)特的思考和做出陽(yáng)性結(jié)果后有相對(duì)較易的審批路徑。

另外在Zenas合作伙伴的加持下，奧布替尼過(guò)往披露在 RRMS的二期臨床數(shù)據(jù)顯得更為亮眼 ，在80mg治療組針對(duì)Gd+T1新發(fā)病灶（ 活動(dòng)性炎癥的金標(biāo)準(zhǔn)，可提示新發(fā)病灶或復(fù)發(fā)期活動(dòng) ）相較安慰劑風(fēng)險(xiǎn)降低約92.1%，優(yōu)于大多數(shù)競(jìng)品數(shù)據(jù)。

基于MS產(chǎn)品迭代較慢，奧布替尼的潛力是可以被充分看見(jiàn)的。

審視Zenas/諾誠(chéng)健華奧布替尼的不確定性，未來(lái)更關(guān)注的或許應(yīng)該是 三期臨床設(shè)計(jì) 對(duì)照安慰劑的臨床是否能夠獲得FDA審批認(rèn)可。而投資者同樣需要考慮的是，前述提到CDP研究至少需要持續(xù)24-30個(gè)月，疊加大量患者的入組時(shí)間，推算奧布替尼海外的臨床結(jié)果至少要在2028-2029年了，兩者在MS的催化空窗期較長(zhǎng)。

結(jié)語(yǔ)：訪談部分國(guó)內(nèi)Biotech，MS確實(shí)是一個(gè)“老大難”的冷門適應(yīng)癥，難題包括投入大、臨床時(shí)間久、國(guó)內(nèi)市場(chǎng)有限等，但正是這樣正彰顯出羅氏Fene三期突破的難能可貴和諾誠(chéng)健華奧布替尼的出海價(jià)值，基于BTK抑制劑ARR能夠媲美CD20降低至0.15以下和MS注冊(cè)性三期的突破，自免BTK抑制的巨大市場(chǎng)正在被引爆。

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