原創(chuàng) 博雅影像百科

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肺曲霉病的病原與發(fā)病機(jī)制

·病原：肺曲霉病是由曲霉菌（Aspergillus）引起的，其中最常見的是煙曲霉（A. fumigatus）。

·發(fā)病機(jī)制：這些真菌廣泛存在于環(huán)境中，但通常不會(huì)在肺部正常且免疫系統(tǒng)健全的人群中引發(fā)疾病。然而，當(dāng)肺部或免疫系統(tǒng)受損時(shí)，就可能出現(xiàn)癥狀。曲霉菌感染的臨床特征、病程以及預(yù)后在很大程度上取決于免疫受損的程度。

不同免疫狀態(tài)下的影響

·免疫正常（Immunocompetent）：孢子可以被清除，不會(huì)導(dǎo)致疾病，但可能會(huì)在預(yù)先存在的肺部空洞中沉積，或者在哮喘或囊性纖維化患者中引起病理變化。

·免疫受損（Immunocompromised）：孢子可能會(huì)導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)、血管或肺支氣管的局部侵入，從而導(dǎo)致侵襲性形式。

疾病的分類與表現(xiàn)

·分類： “曲霉病”涵蓋了廣泛的臨床和放射學(xué)表現(xiàn)，這些表現(xiàn)會(huì)根據(jù)患者的免疫狀態(tài)而顯著不同。曲霉菌感染被分為五種主要形式，分為非侵襲性和侵襲性兩類，每種都有其特征性的放射學(xué)表現(xiàn)。

研究目的與內(nèi)容

·目的：鑒于曲霉病的患病率不斷增加，特別是在免疫受損患者中，此次演講旨在突出肺部受累的形式、放射學(xué)特征、臨床表現(xiàn)以及處理策略，并討論可能影響預(yù)后的肺外表現(xiàn)。

曲霉球（腐生型曲霉?。?/p>

曲霉球是一種發(fā)生在免疫功能正常、但存在既往肺部損傷（常見于肺結(jié)核，占比約25% - 80%）人群中的腐生型感染。這種非侵襲性感染會(huì)引發(fā)輕微的組織反應(yīng)，在肺部空洞內(nèi)由真菌菌絲、黏液、纖維素以及炎性細(xì)胞組成。曲霉球通常為單發(fā)，更傾向于出現(xiàn)在上葉的后段以及下葉的上段。雖然其預(yù)后一般較好，但曲霉球有可能發(fā)展為更具侵襲性的形式。許多患者可能并無癥狀，而部分患者會(huì)出現(xiàn)諸如咳嗽、體重減輕或咯血等非特異性癥狀，其中大約5%的病例咯血情況是危及生命的。

放射學(xué)檢查在診斷曲霉球方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其表現(xiàn)形式多種多樣：

早期階段：空洞壁或鄰近胸膜增厚。

未成熟期：真菌菌絲相互纏繞交織，將空氣氣泡困住，在空洞內(nèi)形成類似海綿的結(jié)構(gòu)。

成熟期：一個(gè)實(shí)體的、圓形的團(tuán)塊部分填充空洞，通過特征性的空氣新月征與空洞壁分隔開。這個(gè)真菌球會(huì)隨著患者姿勢(shì)的改變而在空洞內(nèi)移動(dòng)位置。

若無既往空洞存在：可能會(huì)表現(xiàn)為局部實(shí)變或者結(jié)節(jié)。 對(duì)于無癥狀的曲霉球一般無需治療，但如果出現(xiàn)嚴(yán)重的咯血，可能需要進(jìn)行血管造影、支氣管動(dòng)脈栓塞，或者在復(fù)發(fā)的情況下采取手術(shù)切除。

圖 2： 曲菌球的各種影像學(xué)表現(xiàn)，曲菌球可以發(fā)生在存在空洞的肺實(shí)質(zhì)中，也可以發(fā)生在健康的肺實(shí)質(zhì)中。(A)肺腔增厚。(B)海綿狀外觀的腔內(nèi)病變。(C)肺腔被實(shí)性腫塊占據(jù)，顯示空氣新月征。(D)沒有先前空洞的肺實(shí)變。

圖3： 一名65歲、具有結(jié)核病史并多次出現(xiàn)咯血的患者肺曲霉瘤。(A, B) 后前位胸片顯示左上葉空洞病變，空洞內(nèi)有占位性病灶，呈空氣新月征。(C) 同一患者的冠狀位胸部CT證實(shí)左上葉存在肺空洞并呈空氣新月征，同時(shí)伴有左上葉完全肺不張及相關(guān)支氣管擴(kuò)張。(D) 空氣新月征的鑒別診斷。

圖4： 來自秘魯?shù)囊幻?0歲患者出現(xiàn)反復(fù)輕度咯血，顯示肺曲霉菌球。軸向（A）和冠狀（B）胸部肺窗CT顯示右上葉存在一個(gè)厚壁且外周實(shí)變的空洞，并伴有小葉中心結(jié)節(jié)，提示有疊加感染。在空洞內(nèi)可見帶氣月征的結(jié)節(jié)狀腫塊，與曲霉菌球一致。

圖5：一名44歲患者肺曲霉瘤，14歲起有結(jié)核病史，反復(fù)咯血。（A）肺窗軸向胸部CT掃描顯示右上葉有氣腔，內(nèi)含結(jié)節(jié)性腫塊，與曲霉瘤一致。（B） 冠狀胸部 CT 掃描顯示中央性為主的支氣管擴(kuò)張，此外還有前述發(fā)現(xiàn)。

過敏性支氣管肺曲霉?。ˋBPA）

病因

·ABPA是一種對(duì)曲霉菌氣道定植產(chǎn)生的過度免疫反應(yīng)，由I型和III型超敏反應(yīng)介導(dǎo)，常發(fā)生在哮喘和囊性纖維化患者中?？蓪?dǎo)致支氣管壁損傷、支氣管擴(kuò)張和纖維化。

臨床表現(xiàn)

·患者會(huì)出現(xiàn)咳嗽、喘息、胸痛、發(fā)熱等癥狀，且在20%-60%的病例中，患者的痰液中含有暗色的含有曲霉菌菌絲的黏液栓。

ABPA影像學(xué)特征

·中央型支氣管擴(kuò)張：主要位于上肺葉。

·指套征：約30%的患者出現(xiàn)支氣管擴(kuò)張伴有高密度（>70HU）的黏液栓，這些黏液栓由含有金屬和鈣鹽的干涸黏液組成。

·小葉中心型結(jié)節(jié)：常伴有支氣管擴(kuò)張。

·肺纖維化：可能會(huì)發(fā)展為肺纖維化，尤其是影響上肺葉。

·空洞形成：約10%的病例中可能會(huì)出現(xiàn)空洞。

診斷要點(diǎn)

·ABPA的診斷需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)以及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果，因此在影像學(xué)檢查中識(shí)別其特征至關(guān)重要。

治療難點(diǎn)與策略

·由于曲霉菌的廣泛存在，治療具有挑戰(zhàn)性，主要側(cè)重于使用皮質(zhì)類固醇來控制急性發(fā)作。

圖6： 過敏性支氣管肺曲霉病的主要影像學(xué)表現(xiàn)圖:小葉中心結(jié)節(jié)(A)，指套征(B)和中央支氣管擴(kuò)張癥(C)。

圖7： 一名53歲患者，具有哮喘和反復(fù)呼吸道感染病史，患有過敏性支氣管肺曲霉病。（A-D）冠狀位和軸位胸部CT影像（肺窗和縱隔窗）顯示左上葉有支氣管內(nèi)高密度影（手套指征）。 （E-F）隨訪胸部CT的冠狀位和軸位影像（肺窗）顯示左上葉中央支氣管擴(kuò)張。

圖8： 一名55歲患者患有過敏性支氣管肺曲霉病，既往有兒童時(shí)期哮喘史及反復(fù)呼吸道感染。胸部CT顯示主要影像學(xué)表現(xiàn)：手套指征（A、B）、小葉中心結(jié)節(jié)（A），以及隨訪CT的中央支氣管擴(kuò)張（C）。

侵襲性曲霉菌?。↖nvasive Aspergillosis）

·嚴(yán)重性：這是一種嚴(yán)重的疾病，尤其在免疫抑制患者中，死亡率高達(dá)85%。由于臨床懷疑度低，診斷常常延遲，強(qiáng)調(diào)了在等待確認(rèn)之前就開始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的必要性。

·表現(xiàn)形式：根據(jù)主要特征是局部侵入肺實(shí)質(zhì)、氣道還是血管，分為三種形式：亞急性侵襲性曲霉病、氣道侵襲性曲霉病、血管侵襲性曲霉病。

亞急性侵襲性曲霉菌?。⊿ubacute invasive aspergillosis）：這是一種局部感染，通常在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)緩慢進(jìn)展，通常發(fā)生在輕度免疫抑制或有慢性疾病的患者中，如糖尿病、酒精中毒、塵肺、COPD、營(yíng)養(yǎng)不良、心肌梗死或低劑量類固醇治療。癥狀不典型，有全身癥狀和逐漸加重的呼吸道癥狀，如發(fā)熱、體重減輕、咳嗽、咳痰和咯血。影像學(xué)表現(xiàn)因病程階段而異，最初在單側(cè)或雙側(cè)上葉出現(xiàn)實(shí)變，隨后形成空洞，可能出現(xiàn)空氣新月征。鑒別診斷包括其他肺部曲霉菌感染（如曲霉球和血管侵襲性曲霉菌?。┖推渌腥荆ㄈ缃Y(jié)核、肺放線菌病、組織胞漿菌病）。

l其他肺部曲霉菌感染：曲霉球病：影像學(xué)表現(xiàn)相似，但涉及曲霉菌定殖在既往存在的空腔中，不同于亞急性侵襲性曲霉病，后者涉及可空洞化的局部感染。血管侵襲性曲霉?。阂娪趪?yán)重免疫抑制患者。

l其他感染：分枝桿菌：主要為結(jié)核。其他：肺放線菌病、組織胞漿菌病。

早期治療包括抗真菌療法，如靜脈注射兩性霉素B、5-氟胞嘧啶和伊曲康唑。對(duì)于有足夠肺功能儲(chǔ)備和可接受手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的無反應(yīng)者，可考慮手術(shù)。

圖9： 亞急性侵襲性曲霉病的主要影像學(xué)表現(xiàn)示意圖:右上葉后段實(shí)變(A)，伴有進(jìn)行性空洞和空氣新月征(B)。

圖10： 一名68歲因類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎接受甲氨蝶呤治療的患者亞急性侵襲性曲霉病，被收治入重癥監(jiān)護(hù)病房。(A,C)胸部肺窗CT圖像顯示雙下葉上段呈雙側(cè)實(shí)變影。(B,D) 兩周后，胸部CT圖像顯示實(shí)變影增加，并有空洞形成的趨勢(shì)。

氣道侵襲性曲霉菌?。ˋirway invasive aspergillosis）：發(fā)生在免疫受損患者中，特別是肺移植受者和非血液學(xué)免疫抑制患者。表現(xiàn)為支氣管炎、細(xì)支氣管炎、支氣管肺炎或大葉性肺炎，但不會(huì)血管侵犯無。特征是真菌侵入支氣管和細(xì)支氣管的基底膜，在肺泡中發(fā)現(xiàn)曲霉菌菌絲。高分辨率CT上最常見的表現(xiàn)包括斑片狀實(shí)變或小葉中心結(jié)節(jié)，常伴有樹芽征。這些特征不典型，可能與其他原因引起的支氣管肺炎重疊。氣道侵襲性曲霉菌病的一個(gè)特定亞型是氣管支氣管炎（偽膜性氣管支氣管炎），感染局限于氣管和支氣管壁，不累及肺實(shí)質(zhì)。CT掃描可能顯示非特異性氣管增厚，通過支氣管鏡檢查和痰培養(yǎng)確診。

圖 11： 氣道侵襲性曲霉病表現(xiàn)為支氣管肺炎的主要影像學(xué)表現(xiàn)示意圖（伴隨樹芽樣分布的中心小葉結(jié)節(jié)的實(shí)變影）。這些影像學(xué)表現(xiàn)無法與其他微生物引起的支氣管肺炎區(qū)分。

圖12： (A)患有腎移植和嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥(200個(gè)中性粒細(xì)胞/毫米)的57歲患者的氣道侵襲性曲霉病。胸部肺窗CT圖像顯示右上肺葉前段實(shí)變影，同時(shí)鄰近實(shí)質(zhì)內(nèi)磨玻璃樣陰影和小葉間隔增厚，呈現(xiàn)瘋狂鋪路石樣表現(xiàn)。右肺下葉背段支氣管內(nèi)膜受累，周圍實(shí)質(zhì)內(nèi)可見多個(gè)實(shí)變陰影，小葉中心結(jié)節(jié)呈樹芽征。(B)正在接受治療的73歲T淋巴瘤患者的氣道侵襲性曲霉病。胸部肺窗CT圖像顯示左肺下葉實(shí)變影，伴有樹芽征狀小葉中心結(jié)節(jié)。

血管侵襲性曲霉菌病（Angioinvasive aspergillosis）：這是侵襲性曲霉菌病最嚴(yán)重和最具侵襲性的形式。主要影響嚴(yán)重免疫功能受損的患者，包括接受大劑量長(zhǎng)期皮質(zhì)類固醇治療、中性粒細(xì)胞減少癥（絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<500/μL）、異體骨髓移植后的移植物抗宿主病、晚期艾滋病患者。特征是侵入肺部小至中等大小的動(dòng)脈，導(dǎo)致血栓形成、缺血、壞死，最終通過全身血源性播散。影像學(xué)上，血管侵襲性曲霉菌病可能表現(xiàn)為：

出血性梗死：楔形的小結(jié)節(jié)和/或周邊實(shí)變，周圍環(huán)繞著磨玻璃樣密度暈環(huán)，代表肺泡出血，構(gòu)成暈環(huán)征，這是在適當(dāng)臨床背景下提示血管侵襲性曲霉病的早期影像學(xué)表現(xiàn)。

空洞形成：隨著疾病進(jìn)展，結(jié)節(jié)可能形成空洞，形成空氣新月征，通常在治療后2 - 3周出現(xiàn)，是良好預(yù)后的標(biāo)志。

暈征缺乏預(yù)后價(jià)值，也不是侵襲性曲霉病的特征，因?yàn)樗赡馨l(fā)生在其他肺部疾病中，包括：

l肉芽腫性多血管炎。

l嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎。

l多種肺部感染：巨細(xì)胞病毒、結(jié)核、單純皰疹病毒、毛霉菌、銅綠假單胞菌、鳥分枝桿菌、念珠菌。

l原發(fā)性腫瘤：卡波西肉瘤、腺癌、淋巴瘤、鱗狀細(xì)胞癌。

l來自高血管性腫瘤的肺轉(zhuǎn)移：血管肉瘤、絨毛膜癌、骨肉瘤、黑色素瘤。

治療包括靜脈注射兩性霉素B，如果患者康復(fù)，可能需要切除殘留腫塊。早期診斷和治療可以改善預(yù)后，否則預(yù)后不良。

圖13： 血管侵襲性曲霉病的主要放射學(xué)表現(xiàn)示意圖。(A)被毛玻璃暈環(huán)繞的多個(gè)外周結(jié)節(jié)。(B)隨著治療的進(jìn)展，結(jié)節(jié)可能形成空洞，形成空氣新月征。

圖14： 52歲骨髓移植受者的血管侵襲性曲霉病。胸部肺窗CT影像顯示多個(gè)周圍實(shí)變性影，其中一些呈三角形，伴有磨玻璃密度暈環(huán)（暈征）。

圖15： （A, B）一名58歲B型急性淋巴細(xì)胞白血病患者接受異基因造血干細(xì)胞移植并正在接受免疫抑制治療的血管侵襲性曲霉病。（A）胸部肺窗CT顯示左上葉肺尖后段的實(shí)變影周圍伴有磨玻璃暈。（B）治療15天后，磨玻璃暈消失，原先實(shí)變區(qū)出現(xiàn)廣泛多葉空洞形成。（C, D）一名70歲接受化療且患T細(xì)胞淋巴瘤及嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥（中性粒細(xì)胞200個(gè)/mm3）的患者的血管侵襲性曲霉病。（C）胸部肺窗CT顯示右上葉上葉尖段實(shí)變影周圍伴有磨玻璃暈。（D）治療20天后，磨玻璃暈消失，原先實(shí)變區(qū)出現(xiàn)空洞。

肺外播散（Extrapulmonary dissemination）：

在25 - 60%的病例中發(fā)生，通常在血管侵入后通過血液傳播，可能影響任何器官。這些感染可能迅速進(jìn)展，對(duì)嚴(yán)重免疫抑制的患者來說是致命的。在適當(dāng)?shù)呐R床背景下，早期識(shí)別影像學(xué)征象對(duì)于及時(shí)開始挽救生命的抗真菌治療至關(guān)重要。常見的受累器官包括：

鼻竇：感染可以是原發(fā)的，也可以繼發(fā)于肺部感染，擴(kuò)散至眼眶、海綿竇、頸動(dòng)脈或中樞神經(jīng)系統(tǒng)，癥狀包括發(fā)熱、鼻塞和面部疼痛。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）：CNS曲霉菌病通常起源于肺部或鼻竇感染，可能表現(xiàn)為腦膜炎、腦炎、膿腫、梗死和霉菌性動(dòng)脈瘤。早期治療肺部曲霉菌病對(duì)于預(yù)防CNS受累至關(guān)重要，因?yàn)镃NS受累的死亡率很高。

肌肉骨骼受累：曲霉菌引起脊椎間盤炎、骨髓炎和化膿性關(guān)節(jié)炎，主要影響椎體，需要通過活檢或關(guān)節(jié)穿刺早期診斷。

腹部曲霉菌病：包括胃腸道（尤其是小腸）、實(shí)質(zhì)性器官或淋巴結(jié)。

其他部位：眼睛（內(nèi)源性眼內(nèi)炎）、皮膚、心臟（心內(nèi)膜炎、心肌炎）和腹壁。

： 曲霉菌真菌性鼻竇炎向顱內(nèi)蔓延。T2 (A)、FLAIR (C)、DWI (D)、ADC (E)和T1釓增強(qiáng)(B、F)序列的軸向和冠狀MRI腦圖像。(A-B)圖像顯示粘膜增厚，篩竇和蝶竇部分占據(jù)，主要在左側(cè)。觀察到篩骨篩板畸形，明顯均勻強(qiáng)化延伸至前顱窩并影響同側(cè)額葉腦回。(C-F)一個(gè)大的、不均勻的左額基底部病變，邊界不清，向?qū)?cè)延伸至胼胝體膝部和尾狀核頭下方。病變顯示擴(kuò)散受限和強(qiáng)化，邊界不清。對(duì)大腦和鼻竇進(jìn)行了活檢，培養(yǎng)呈黃曲霉菌陽性。

圖17： 血管侵襲性肺曲霉病伴腦部擴(kuò)散，患者為62歲慢性淋巴細(xì)胞白血病正在接受治療。腦部MRI圖像顯示T1（A）、FLAIR（B）、DWI（C）、ADC（D）及T1增強(qiáng)（E）序列，顯示右顳鉤及左額頂葉矢狀旁區(qū)的兩個(gè)腦實(shí)質(zhì)內(nèi)病灶，累及扣帶回。這些病灶在DWI表現(xiàn)為彌散受限，增強(qiáng)后周邊強(qiáng)化，可提示由于血管侵襲性曲霉病的肺外播散導(dǎo)致的真菌性膿腫。

圖18：播散性侵襲性肺曲霉病，伴有股骨骨髓炎征象。（A, B）從股骨頭延伸至轉(zhuǎn)子下區(qū)的骨透光病變，內(nèi)容不均勻。（C） 進(jìn)行骨活檢和抽吸，產(chǎn)生用于組織病理學(xué)和微生物學(xué)分析的膿性物質(zhì)。分析鑒定出真菌菌絲，培養(yǎng)結(jié)果顯示米曲霉（Aspergillus oryzae）呈陽性。

圖19：播散性肺曲霉病伴心肌受累。心臟 MRI四腔心 （A） 和短軸位（B） 中的 PSIR 序列顯示室間隔基底部晚期釓增強(qiáng)，PET-MRI 代謝活性增加 （C， D）。靶向治療后，隨后的心臟 MRI 顯示晚期釓增強(qiáng)范圍縮小，間隔增厚減輕（E， F）。

圖20：肺曲霉病的主要臨床和放射學(xué)表現(xiàn)匯總表。