表 1 病毒疫苗研發(fā)的最新進展

注：IM = 肌肉注射；RSV = 呼吸道合胞病毒；hMPV = 人偏肺病毒；PIV3=3 型副流感病毒；VLP = 病毒樣顆粒；N/A = 不適用二、核心黑科技：下一代疫苗的 4 大創(chuàng)新方向1. 結(jié)構(gòu)導向抗原設(shè)計：給病毒蛋白 “鎖死” 有效形態(tài)

病毒入侵人體時，會通過表面蛋白的特定形態(tài)結(jié)合細胞。比如新冠病毒的刺突蛋白、流感病毒的血凝素蛋白，都有 “未結(jié)合細胞”（融合前）和 “已結(jié)合細胞”（融合后）兩種形態(tài)，只有融合前的形態(tài)能激發(fā)有效中和抗體。

結(jié)構(gòu)導向設(shè)計就是通過基因改造，把病毒蛋白 “鎖” 在最有效的形態(tài)上。比如給新冠刺突蛋白加入兩個脯氨酸（2P 突變），就能穩(wěn)定融合前結(jié)構(gòu)，激發(fā)更強的抗體反應(yīng)；給呼吸道合胞病毒（RSV）的 F 蛋白加入半胱氨酸，形成二硫鍵，也能提升免疫效果。還有 “空腔填充” 技術(shù)，通過替換氨基酸填補病毒蛋白的疏水空腔，讓它更穩(wěn)定、更容易被免疫系統(tǒng)識別。

這些設(shè)計就像給免疫系統(tǒng) “精準指路”，讓它只攻擊病毒的關(guān)鍵部位，避免產(chǎn)生無效抗體。

2. mRNA 疫苗：不止新冠，未來能防多種疾病

新冠疫情讓 mRNA 疫苗家喻戶曉，但它的潛力遠不止于此。mRNA 疫苗的核心優(yōu)勢的是：不用培養(yǎng)病毒，直接把編碼病毒蛋白的 mRNA 送入人體，讓細胞自己 “生產(chǎn)” 抗原，既能激發(fā)抗體反應(yīng)，又能激活 T 細胞，防護更全面。

目前 mRNA 疫苗主要有三種類型（圖 1）：最成熟的非復(fù)制型線性 mRNA（比如輝瑞、Moderna 的新冠疫苗）、劑量更低的自擴增 mRNA（saRNA，能在體內(nèi)自我復(fù)制，用量僅需傳統(tǒng) mRNA 的十分之一）、更穩(wěn)定的環(huán)狀 mRNA（circRNA，沒有末端結(jié)構(gòu)，不易被酶降解，生產(chǎn)成本更低）。

圖 1. 信使核糖核酸（mRNA）疫苗的類型及遞送系統(tǒng)

mRNA 疫苗的關(guān)鍵是遞送系統(tǒng)——mRNA 帶負電，無法穿過細胞膜，還容易被降解。目前最常用的是脂質(zhì)納米顆粒（LNPs），不同遞送系統(tǒng)在成分、作用機制、安全性等方面各有特點，適用場景也不同（表 2）。除了脂質(zhì)納米顆粒，科學家還在研發(fā)聚合物納米顆粒、陽離子納米乳劑等遞送系統(tǒng)，解決 mRNA 疫苗需要冷鏈運輸、儲存不便的問題。

表 2 主流 mRNA 疫苗遞送系統(tǒng)的特點對比

五、總結(jié)：未來疫苗會是什么樣子？

下一代疫苗不會是 “one size fits all” 的通用產(chǎn)品，而是根據(jù)不同人群、不同病毒定制的 “精準防護工具”：給老年人的疫苗會增強免疫刺激，給孕婦的疫苗會優(yōu)化安全性，給低收入地區(qū)的疫苗會常溫穩(wěn)定、無針接種。

從結(jié)構(gòu)導向設(shè)計到 mRNA 平臺，從通用疫苗到無針遞送，科學家正在層層突破傳統(tǒng)疫苗的局限。未來，我們可能每年只需要貼一片微針貼片，就能防護所有呼吸道病毒；面對新突發(fā)病毒，幾周內(nèi)就能用 mRNA 技術(shù)研發(fā)出疫苗。

疫苗的進化史，就是人類與病毒的博弈史。隨著技術(shù)不斷進步，我們終將從 “被動應(yīng)對” 轉(zhuǎn)向 “主動防御”，讓傳染病不再成為威脅人類健康的重大隱患。

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撰寫| 生物制品圈

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設(shè)計| Alice