在腫瘤藥創(chuàng)新的浪潮中，誰能執(zhí)掌下一代IO療法的話語權(quán)？

這個問題很難回答。但有一點是確定的，那就是藥企必須手握一款足以替代PD-1的基石級藥物。

經(jīng)歷TIGIT、CD47的預(yù)期落空之后，PD-(L) 1/VEGF雙抗已然成為迭代PD-1的核心方向，不僅被MNC視為IO領(lǐng)域的現(xiàn)象級候選，更催生了一場有望重塑未來十年行業(yè)格局的白熱化競賽。

曾經(jīng)由Summit/康方生物獨領(lǐng)風(fēng)騷的賽道，如今已迎來BioNTech、BMS、輝瑞等巨頭的全速入局。

有趣的是，輝瑞與BioNTech相繼圍繞各自從中國引進的引進的PD-(L) 1/VEGF雙抗召開投資者活動，并拋出了類似的“Displace、Establish、Expand”與“Establish、Expand、Elevate” 三步走策略，在迭代、聯(lián)用與適應(yīng)癥拓展上展開激烈角逐。

輝瑞更是年內(nèi)第二次舉辦該活動，計劃近期啟動7項臨床，明年再添10項單藥及10項聯(lián)用臨床，足見其對從三生制藥引進的SSGJ-707/ PF-08634404的重視。BioNTech則將 PD-(L) 1/VEGF雙抗定義為“下一代 IO”，希望聯(lián)手BMS加速推進，并借助聯(lián)合療法來超越“增量效應(yīng)”。

這場競賽的升級，本質(zhì)是生物制藥技術(shù)大航海時代的必然。創(chuàng)新迭代的加速讓競爭維度不斷提升，大藥企憑借資金、資源與經(jīng)驗優(yōu)勢，可以在全球一口氣開數(shù)個甚至十?dāng)?shù)個大三期，同步推進多適應(yīng)癥、多治療線、多聯(lián)合方案的全球臨床探索。

這也倒逼著所有參與者加速進化：無論巨頭還是biotech，必須深刻洞察臨床需求的本質(zhì)、認真評估市場需求與技術(shù)趨勢，同時保持高度創(chuàng)新的敏捷性。

/ 01 /BioNTech的野心

在BioNTech首席醫(yī)學(xué)官zlem Treci眼中，PD-(L) 1/VEGF雙抗絕非TIGIT、CD47這類“昨日黃花”，而是下一代IO”，“這類分子已經(jīng)成熟，具備進行泛腫瘤開發(fā)潛力，有望取代第一代 PD-(L) 1 療法”。

因此，BioNTech在2023年11月收購普米斯獲得PD-L1/VEGF雙抗BNT327除大中華區(qū)外的全球權(quán)益后，高速推進臨床。

在2024年一季報中，BioNTech對于BNT327的研發(fā)，只有2項臨床。而截至2025年6月末，BNT327已經(jīng)推動20項臨床落地。

在最新的投資者會議上，BioNTech重申了“Establish、Expand、Elevate”三步走策略，并詳細列出了臨床試驗列表。

如上圖所示，在建立（Establish）階段，BNT327正在小細胞癌（ES-SCLC）、非小細胞癌（NSCLC）和三陰性乳腺癌（TNBC）三大領(lǐng)域開展3期臨床，以驗證其臨床實力。并且，BioNTech的入組迅速，其中針對ES-SCLC的3期試驗（ROSETTA-Lung-01）以阿替利珠單抗聯(lián)合化療這一當(dāng)前ES-SCLC一線治療的標(biāo)準方案為對照，半年時間就招募了439名患者，順利完成全部入組。

BioNTech曾表示，一旦數(shù)據(jù)陽性，即可直接向美國FDA、歐洲EMA及中國NMPA提交上市申請，大幅縮短從臨床到商業(yè)化的周期。

拓展（Expand）階段聚焦泛癌種布局，通過12項研究、10多個新適應(yīng)癥來擴展BNT327的布局，覆蓋胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、頭頸癌、腎癌、乳腺癌、等等。并且，對于未來的卡位，BNT327也正在進行升級（Elevate）布局。

BioNTech正瞄準下一代聯(lián)合療法，推進BNT327與HER2、B7-H3、Trop2等靶點 ADC，以及新型免疫靶點藥物（如PVRIG抑制劑BNT3213）的1/2期臨床試驗。

與BMS的合作更是加速關(guān)鍵。BioNTech首席執(zhí)行官Uur ahin直言，“2025年底或2026年初再行動就太遲了”，合作的關(guān)鍵原因就是為了 “加速”。

于是我們看到，繼6月雙方達成合作后，BMS于10月底快速主導(dǎo)啟動胃癌、結(jié)直腸癌兩項2/3期臨床，其在腫瘤免疫領(lǐng)域的深厚積累，無疑將為BNT327的研發(fā)注入強勁動力。

/ 02 /輝瑞開啟“閃電戰(zhàn)”

在與諾和諾德爭奪下一代減肥藥資產(chǎn)的同時，輝瑞正以同樣決心推進腫瘤布局。日前，其再次召開PD-1/VEGF投資人會議，宣布即將啟動7項近期臨床，包括一線非小細胞肺癌和一線結(jié)直腸癌的兩項全球多中心三期臨床試驗，以及其他5項研究。

顯然，輝瑞將從三生制藥引進的SSGJ-707/ PF-08634404作為其腫瘤管線中最重要的資產(chǎn)來推進。與BioNTech類似，輝瑞也放出了三步走的口號“Displace，Establish，Expand”。

簡單來說，輝瑞希望通過替代現(xiàn)有PD-1/PD-L1及VEGF單抗，讓PD-1 VEGF雙抗成為新的基石療法；同時其計劃在不同治療線來探索4404與ADC的聯(lián)用，進而建立新一代“去化療化”方案；其還計劃推動4404拓展至更早期腫瘤治療，包括新輔助和輔助治療階段。

不同于BioNTech，這三步走只是輝瑞在更大的“Speed，Breadth，Depth”中，關(guān)于Depth的規(guī)劃。

由于全球布局起步較晚，輝瑞將“速度（Speed）”置于首位，依托強大的全球開發(fā)能力追趕進度：

自完成授權(quán)交易后3個多月，已向FDA提交了5項新的IND；遴選 500 余個全球臨床中心覆蓋 25 國以上，推進4404研究；加速了技術(shù)轉(zhuǎn)移時間表，并已在美國成功完成4404藥品生產(chǎn)。

廣度（Breadth）層面，輝瑞依托在多個關(guān)鍵疾病領(lǐng)域的布局，對4404進行多癌種開發(fā)。這在近期的臨床試驗已展現(xiàn)端倪，除了非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌，還有廣泛期小細胞肺癌、肝癌、尿路上皮癌和腎癌。

在適應(yīng)癥方面，BioNTech當(dāng)前布局更廣。輝瑞則表示正在積極準備第二波臨床，計劃 2026 年底前啟動10個新適應(yīng)癥及10項以上新型聯(lián)用方案研究。

深度（Depth）則源自輝瑞多種藥物形式、聚焦領(lǐng)域和能力方面的組合，在不同亞組、不同線數(shù)以及新型聯(lián)用方案中開發(fā)4404。

在肺癌等愈發(fā)擁擠的領(lǐng)域，輝瑞希望通過簡單的加法，即在標(biāo)準治療之上疊加4404，來改善并取代現(xiàn)有化療方案。與此同時，輝瑞表示接下來新一波的創(chuàng)新會進入新型聯(lián)合方案。

11月12日，其已經(jīng)在clinical trials網(wǎng)站上，登記了一項4404聯(lián)合整合素6 ADC藥物Sigvotatug Vedotin的一項1/2期臨床試驗NCT07227298，預(yù)計2025年11月啟動。這是4404首次啟動的聯(lián)合ADC臨床。

輝瑞對4404的重視，既源于PD-(L)1/VEGF雙抗已驗證的替代潛力，也得益于其與管線產(chǎn)品的協(xié)同效應(yīng)。通過既快速又具有臨床意義的終點改進以及新型聯(lián)用方案，輝瑞正試圖在下一代腫瘤競賽中確立差異化優(yōu)勢。

這也再次提醒我們，BD找一個好隊友的重要性。

/ 03 /腫瘤競賽上了新高度

這場腫瘤競賽正在持續(xù)加溫。

輝瑞與BioNTech這對曾在新冠疫苗上創(chuàng)造奇跡的合作伙伴，將展開正面角逐。Uur ahin直言，“如果你擁有這樣一個最終可能成為下一代標(biāo)桿的化合物，與大藥企競爭將不可避免”。

有意思的是，11月13日有報道稱，輝瑞計劃計劃出售其持有的BioNTech SE剩余股份，擬通過隔夜大宗交易方式出售約455萬股，潛在出售股份的所得約為5.08億美元。同日，BioNTech股價大跌7%。

當(dāng)然，更重要的是，透過BioNTech/BMS、輝瑞的布局來看，三步走的研發(fā)策略已經(jīng)成為PD-(L)1/VEGF雙抗開發(fā)的標(biāo)配，而雙抗+ ADC的聯(lián)用則成為進一步突破的關(guān)鍵方向。

這也預(yù)示著，下一代腫瘤競賽被拉到了一個全新高度。大藥企有錢有資源有經(jīng)驗，可以一口氣開數(shù)個甚至十?dāng)?shù)個大三期，而且還是多適應(yīng)癥、多治療線、多聯(lián)合方案，同步探索。

尤其是隨著PD-1+ADC的療效被反復(fù)驗證后，PD-1/VEGF雙抗的聯(lián)用正迅速鋪開。

比如榮昌生物正推進CLDN18.2 ADC（RC118）聯(lián)合PD-1/VEGF雙抗（RC148）的研究，用于CLDN18.2陽性的胃食管癌患者，初步數(shù)據(jù)顯示出可觀的緩解率與PFS改善趨勢。

BioNTech則是目前雙抗PD-1+ADC臨床進展最快的公司；輝瑞同樣在強化這一方向。繼5月引進SSGJ-707后，目前已登記了首項ADC聯(lián)用臨床，按照投資者會議的說法，后續(xù)將繼續(xù)推進新型聯(lián)用。

所謂新型聯(lián)用，指的是與其Vedotin類 ADC資產(chǎn)的聯(lián)用。輝瑞表示，當(dāng)與Vedotin載荷而非 TOPO1載荷聯(lián)合時，能夠提升PD-1抑制劑的免疫原性潛力。三生制藥也在探索SSGJ-707與EGFR/HER3雙抗ADC（BL-B01D1）的聯(lián)用。

腫瘤領(lǐng)域的技術(shù)迭代本就迅猛，競爭思路與格局也在持續(xù)升級。這自然對藥企提出了更高要求：后來者需在管線研發(fā)、BD 策略層面尋求突破，而默沙東等先行者則要思考如何守擂，同時布局未來行業(yè)制高點。

當(dāng)然，盡管今年P(guān)D-1/VEGF雙抗勢頭兇猛，但要驗證上述那些雄心勃勃的開發(fā)計劃是否有效，還需要時間。

接下來幾年將是關(guān)鍵催化劑期，多項III期試驗數(shù)據(jù)的讀出的進展，將決定PD-(L)1/VEGF雙抗能否成功躋身跨瘤種基石療法，填補全球腫瘤治療的巨大未滿足需求。

在翻涌的創(chuàng)新浪潮中，期待著更多突破的早日到來。