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11月17日，康方生物官微宣布自主研發(fā)的 協(xié)同靶向Aβ和血腦屏障（BBB ） 高表達(dá)受體的雙抗AK152獲得CDE批準(zhǔn)，開展用于治療阿爾茨海默癥（AD）的臨床試驗(yàn)，同時(shí)AK152是國內(nèi)首個(gè)治療AD進(jìn)入臨床階段的雙抗藥物。

雖然目前沒有 AK152更多詳細(xì)的信息，但是康方生物高亮了關(guān)于 AK152的兩個(gè)核心亮點(diǎn)，一是該藥的 Aβ端不僅能結(jié)合Aβ斑塊，還能夠高選擇性結(jié)合更具神經(jīng)毒性的可溶性Aβ多聚體；二是 該藥可 利用BBB高表達(dá)受體介導(dǎo)的胞吞-胞轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，顯著提高AK152的入腦率。

康方生物過去以腫瘤領(lǐng)域雙抗藥物的前瞻性備受矚目，如今AK152進(jìn)入臨床，也代表公司進(jìn)軍更具差異化和龐大市場潛力的CNS領(lǐng)域。更重要的是，借助AK152我們能夠看到 康方生物 作為國內(nèi)Biotech一哥是如何思考、如何破局現(xiàn)有AD藥物的難題。

01

精準(zhǔn)痛點(diǎn)：入腦效率

對于CNS藥物而言，發(fā)揮作用的第一步是確保藥物能通過血腦屏障（BBB），而分子量更大的抗體藥物更是如此。

血腦屏障 主要的功能有兩個(gè)：一是通過清除代謝物和毒素來維持大腦穩(wěn)態(tài)，二是提供物理屏障，防止有害分子從外周進(jìn)入大腦并調(diào)節(jié)免疫運(yùn)輸，當(dāng)然這阻礙了大部分治療藥物進(jìn)入大腦內(nèi)部，大量CNS治療藥物由于無法穿過BBB并在腦內(nèi)達(dá)到有效治療濃度。

藥物穿透BBB常見有4種方式，包括被動(dòng)擴(kuò)散（效率低）、通過細(xì)胞間隙入腦（較小分子量才能實(shí)現(xiàn)）、腦內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的攝取和受體蛋白介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)。

當(dāng)前，已經(jīng)獲批的Aβ單抗存在BBB穿透率低的問題，以 衛(wèi)材/渤健的Lecanemab為例，其腦內(nèi)暴露主要依賴于被動(dòng)擴(kuò)散和濃度梯度驅(qū)動(dòng)，數(shù)據(jù)表明其BBB穿透率約為0.1-0.3%，這也是為什么 Lecanemab需要高劑量、高頻次進(jìn)行給藥 （ 推薦劑量為10mg/kg，每2周靜脈注輸給藥1次 ）。

為了解決藥物穿透效率低的問題，更多迭代藥物將遞送策略聚焦到利用“ 載體介導(dǎo)的胞吞作用 (CMT)” 和“受體介導(dǎo)的胞吞作用 (RMT) ”機(jī)制實(shí)現(xiàn)藥物高效遞送，其中 RMT已成為研究最廣泛的過程。

利用RMT成藥是一種高效的“特洛伊木馬策略”，BBB內(nèi)皮細(xì)胞表面富含多種受體，包括： 轉(zhuǎn)鐵蛋白（TfR）、胰島素及IGF受體、 LDLR家族蛋白、溶質(zhì)載體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CD98、SLC2A1）等。這些受體能夠精準(zhǔn) 識(shí)別并結(jié)合血液中相應(yīng)的配體，為大腦攝取和輸送所需的營養(yǎng)物質(zhì)。 藥物開發(fā)者通過將治療藥物與相關(guān)配體結(jié)合并修飾，“偽裝”成大腦所需營養(yǎng)，利用RMT主動(dòng)、高效地穿過BBB，這種技 術(shù)能夠提升 入腦效率，降低全身給藥劑量和副作用 。

目前，全球已經(jīng)有一些玩家利用RMT策略取得初步成效。

羅氏的Trontinemab利用“腦穿梭技術(shù)”，即將Aβ抗體與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體相結(jié)合的蛋白域融合，已經(jīng)在輕中度AD患者的1b/2a期臨床取得了不錯(cuò)的數(shù)據(jù)，在第12周時(shí)接受兩種較高劑量（1.8 mg/kg與3.6 mg/kg）治療的患者大腦淀粉樣蛋白水平迅速且顯著地降低，且在28周時(shí)大部分接受高劑量抗體治療患者的大腦淀粉樣蛋白斑塊幾乎全部清除。

能夠看到，Trontinemab最高劑量給到3.6 mg/kg（遠(yuǎn)低于已獲批Aβ單抗的10mg/kg），并且給藥頻次有所下降（誘導(dǎo)期Q4W，維持期Q12W），并且即便最高劑量組患者安全耐受性良好。

另外，Denali Therapeutics也開發(fā)了一種利用轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR）的抗體轉(zhuǎn)運(yùn)載體——ATVcisLALA，臨床前數(shù)據(jù)顯示其獨(dú)特的遞送技術(shù)能夠有效消除傳統(tǒng)Aβ抗體治療帶來的ARIA樣病變和血管炎癥反應(yīng)。除了靶向Aβ藥物遞送外，他們還TfR遞送將靶向靶向Tau的反義核苷酸ASO遞送到大腦中。

康方生物的AK152是否會(huì)像Trontinemab一樣“2+1"暫未可知，但Trontinemab已經(jīng)在過往的人體臨床中展現(xiàn)了這種“腦穿梭”策略的極大潛力，以康方生物在雙抗的深厚積累，在配體選擇、結(jié)構(gòu)或者設(shè)計(jì)上能否給出獨(dú)特差異化，我們拭目以待。

02

非不可溶斑塊，AD進(jìn)展“真兇”另有其人？

眾所周知AD的機(jī)制異常復(fù)雜，到目前為止尚未有公認(rèn)的核心病理機(jī)制學(xué)說。

過去 大的不可溶的Aβ斑塊被業(yè)界認(rèn)為是導(dǎo)致患者認(rèn)知功能障礙的主要原因 ，但越來越多研究發(fā)現(xiàn)： Aβ斑塊形成之前的中間產(chǎn)物——可溶性的Aβ多聚體（包括寡聚體和原纖維）具有更強(qiáng)的神經(jīng)毒性，能夠更直接地?fù)p害突觸功能，干擾神經(jīng)元之間的信號(hào)傳遞，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元的退行性變，相比單體Aβ或大分子纖維化斑塊有更強(qiáng)的“破壞力”。

從曾獲批上市的兩款A(yù)β單抗 Aducanumab（退市）和 Lecanemab的靶點(diǎn)結(jié)合偏好和療效結(jié)果對比來看，其實(shí)對于 可溶性的Aβ多聚體觀點(diǎn)有十足的支撐力。

1）靶點(diǎn)結(jié)合偏好：Lecanemab優(yōu)先結(jié)合Aβ可溶性原纖維和寡聚體，其結(jié)合可溶性原纖維、不溶性原纖維的親和力分別是Aducanumab的100倍和25倍，但Aβ單體的結(jié)合親和力較低； Aducanumab則不同，其 優(yōu)先結(jié)合不可溶性的纖維狀聚集體和斑塊，也能結(jié)合可溶性寡聚體（但親和力較低）；

2）療效和安全性：從兩款藥物三期肩對肩比較， Lecanemab和 Aducanumab 延緩AD患者認(rèn)知下降減緩速度分別為27%和22%，而 Aducanumab由于一項(xiàng)三期達(dá)到終點(diǎn)，另一項(xiàng)類似研究未達(dá)終點(diǎn)備受質(zhì)疑。安全性層面看， Aducanumab引發(fā)的 ARIA-E比例更高（26%-36%），而Lecanemab只有12.6%。

有市場觀點(diǎn)推測，Lecanemab和 Aducanumab的療效安全性差異正是兩款藥物結(jié)合偏好的直觀展示， Lecanemab精準(zhǔn)排雷神經(jīng)毒性更強(qiáng)的 可溶性的Aβ多聚體，體現(xiàn)更優(yōu)的安全性和療效，而 Aducanumab則是力大磚飛清掃已形成的板塊，導(dǎo)致嚴(yán)重副作用更高。

再從另一款A(yù)β藥物 Donanemab來看， 其優(yōu)先特異性結(jié)合N3pG亞型的Aβ不可溶斑塊，也能夠間接中和可溶性Aβ聚體；療效安全性層面，相比安慰劑 Donanemab使輕中度AD患者進(jìn)展速度減慢了35.1%，但 Donanemab三期試驗(yàn)中有三位患者 因嚴(yán)重的ARIA死亡（ Lecanemab三期研究中未有患者死亡 ），且 24%接受治療患者出現(xiàn)ARIA-E。

對比下來，禮來的Donanemab擁有潛在最好的延緩患者進(jìn)程數(shù)據(jù)，但同樣針對不可溶性斑塊過于強(qiáng)力的“清掃策略”，導(dǎo)致ARIA類副作用更高；而Lecanemab更精準(zhǔn)機(jī)動(dòng)的中和策略，在保持了不錯(cuò)療效的同時(shí)，安全性在三款藥物中顯得較為突出。

從康方生物對AK152的描述中，能夠初步看到其認(rèn)可Lecanemab的類似路線甚至有可能是Plus的版本，既能高選擇結(jié)合更具神經(jīng)毒性的可溶性Aβ多聚體，又能結(jié)合Aβ斑塊，看未來人體臨床數(shù)據(jù)能否取得強(qiáng)效療效與優(yōu)異安全性的平衡。

03

康方很勇敢，也很全面

不得不承認(rèn)， 康方生物 敢于設(shè)計(jì)雙抗去挑戰(zhàn)失敗率奇高的AD領(lǐng)域和進(jìn)軍全球第三大疾病領(lǐng)域——CNS市場，這無疑是勇敢的，當(dāng)然前文兩個(gè)層面的分析，至少讓大家對AK152這個(gè)分子有“站在前人肩膀上的設(shè)計(jì)”的 初步印象。

至少看到現(xiàn)在為止，康方生物并沒有依靠著過往在腫瘤雙抗的核心品種上建立的優(yōu)勢“吃老本"或者“懈怠研發(fā)去享受紅利”，無論是在CD47全球開發(fā)上，還是在雙抗ADC持續(xù)開發(fā)和AK152進(jìn)軍CNS領(lǐng)域?qū)用妫伎吹焦静粷M足于現(xiàn)狀的巨大野心。

而這些前沿的開發(fā)布局，但凡成一個(gè)，可能對于公司和市場來說都是“王炸”，背后有著巨大可開拓的市場。

結(jié)語：相對于腫瘤和自免，過去國內(nèi)CNS創(chuàng)新藥物開發(fā)強(qiáng)度顯然是不足的，這也導(dǎo)致了近年來國內(nèi)相關(guān)BD和M&A幾乎不見蹤影?？捣缴锫氏韧ㄟ^雙抗率先入局AD，或許能夠讓更多人意識(shí)到這一點(diǎn)。

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