編者按：近年來，基于寡核苷酸的療法通過在肝臟靶向干預膽固醇的合成或代謝，正逐步改變高脂血癥的治療方式，有望實現(xiàn)每3至6個月注射一次，即可長期穩(wěn)定降脂。其背后的關鍵推動力之一，是基于GalNAc的靶向遞送技術(shù)，目前采用這一技術(shù)的多款siRNA、ASO以及堿基編輯療法在臨床中展現(xiàn)出顯著且持久的降脂效果。為滿足全球合作伙伴的研發(fā)需求，藥明康德旗下一體化的CRDMO平臺WuXi TIDES，圍繞GalNAc分子及偶聯(lián)物建立了全面服務平臺，覆蓋從藥物發(fā)現(xiàn)、CMC開發(fā)，到商業(yè)化生產(chǎn)的全生命周期，加速將合作伙伴的創(chuàng)新構(gòu)想轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實，造福全球病患。

新一代療法正在改變高血脂治療模式

高血脂是心血管疾病及相關死亡的重要風險因素。世界心臟聯(lián)盟（WHF）指出，全球約39%的成年人膽固醇水平升高，每年導致數(shù)百萬人死亡。雖然他汀類藥物是常用的降脂治療手段，但受限于患者服藥依從性等問題，許多人的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平仍難以達標。

目前，多款針對膽固醇代謝靶點的小干擾RNA（siRNA）和反義寡核苷酸（ASO）療法已進入后期臨床開發(fā)階段。這類療法能夠在mRNA水平干預膽固醇代謝相關蛋白的表達，僅需每3至6個月給藥一次，即可顯著降低LDL-C水平。此類長效給藥方案不僅有望改善傳統(tǒng)治療中的依從性困境，還能靶向他汀類藥物難以干預的信號通路，為患者提供更全面的血脂管理選擇。在減少給藥頻次的基礎上，堿基編輯療法更進一步，正探索通過“一次性治療”實現(xiàn)長期甚至永久的降脂效果，為高脂血癥治療開辟全新路徑。

圖片來源：123RF

這些創(chuàng)新療法普遍采用基于N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）的靶向遞送技術(shù)，以提升藥物在肝臟中的遞送效率。具體而言，部分療法將GalNAc直接偶聯(lián)至寡核苷酸片段，以增強穩(wěn)定性和提高細胞攝取效率；另一些堿基編輯療法則將GalNAc修飾于脂質(zhì)納米顆粒（LNP）表面，從而提升遞送系統(tǒng)的組織特異性。

GalNAc偶聯(lián)技術(shù)：靶向肝臟的精準遞送系統(tǒng)

GalNAc作為半乳糖的氨基糖衍生物，可與肝細胞表面高表達的去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）高親和力結(jié)合，有效促進藥物的細胞內(nèi)吞。目前，美國FDA已批準的7款siRNA療法中，有6款采用了GalNAc偶聯(lián)技術(shù)。該技術(shù)同樣適用于ASO遞送，例如2023年12月獲批的Wainua（eplontersen），即是成功應用該技術(shù)的代表藥物。

▲GalNAc偶聯(lián)技術(shù)遞送寡核苷酸藥物的機制（圖片來源：參考資料[1]）

自問世以來，GalNAc偶聯(lián)技術(shù)在化學修飾策略與多價分子設計合成等方面持續(xù)迭代，取得顯著進展。研究表明，ASGPR對GalNAc的親和力與其配體數(shù)目密切相關，為此研究人員已開發(fā)出多種三價及四價GalNAc簇結(jié)構(gòu)（cluster），并優(yōu)化其在寡核苷酸上的偶聯(lián)策略，以進一步提高遞送效率。

▲多價GalNAc簇與寡核苷酸偶聯(lián)的不同方式（圖片來源：參考資料[2）

隨著技術(shù)的不斷成熟，GalNAc偶聯(lián)藥物的合成與工藝開發(fā)日趨復雜，為藥物開發(fā)和生產(chǎn)提出了更高的要求。WuXi TIDES團隊在合成GalNAc分子方面擁有豐富經(jīng)驗，已合成100多種GalNAc分子及其衍生物，包括單-GalNAc、三-GalNAc、四-GalNAc、GalNAc酰胺、GalNAc PFP酯、GalNAc N3和GalNAc-PEG偶聯(lián)物等。借助全面的平臺能力，WuXi TIDES能夠提供GalNAc定制合成、工藝開發(fā)和生產(chǎn)一體化服務，支持從藥物發(fā)現(xiàn)到臨床開發(fā)再到商業(yè)化生產(chǎn)。

除了GalNAc偶聯(lián)寡核苷酸，WuXi TIDES也可為GalNAc偶聯(lián)多肽藥物提供一站式開發(fā)支持。隨著越來越多GalNAc偶聯(lián)藥物進入臨床開發(fā)階段，產(chǎn)業(yè)協(xié)同將成為加快研發(fā)步伐的重要推動力。

今年發(fā)表在

Nature Medicine

展望未來，藥明康德旗下WuXi TIDES將繼續(xù)依托其一體化CRDMO平臺，助力全球合作伙伴共同加快將前沿科學創(chuàng)新轉(zhuǎn)化為新藥好藥，更好地造福全球病患。

參考資料：

[1] Cui et al., (2021). Liver-Targeted Delivery of Oligonucleotides with N-Acetylgalactosamine Conjugation. ACS Omega, DOI:10.1021/acsomega.1c01755.

[2] Debacker et al., (2020). Delivery of Oligonucleotides to the Liver with GalNAc: From Research to Registered Therapeutic Drug. Molecular Therapy, https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2020.06.015

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