編者按：

每一項研究的誕生，都離不開醫(yī)者探求真理的執(zhí)著；每一項成果的發(fā)表，都離不開醫(yī)者堅持卓越的付出。由中國抗癌協(xié)會指導、中國抗癌協(xié)會基層賦能委員會特別策劃的CACA專家說-STAR訪談項目暨科研洞見，大咖請講，讓我們走進研究者，解讀數(shù)據(jù)背后的力量。

本期腫瘤醫(yī)學論壇特邀陸軍特色醫(yī)學中心李夢俠教授和許明芳教授接受專訪，就“紫杉醇聯(lián)合鉑類加卡瑞利珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合安羅替尼治療初治晚期食管鱗癌的對照研究（TCAC研究，臨床研究注冊號：NCT04471480）”展開詳細討論。

?特邀嘉賓?

許明芳

陸軍特色醫(yī)學中心

陸軍特色醫(yī)學中心腫瘤科

主任醫(yī)師，碩士生導師

重慶抗癌協(xié)會癌癥篩查與早診早治專業(yè)委員會 常務委員

重慶市醫(yī)學會放射腫瘤治療學分會青年委員會 副主任委員

重慶市中西醫(yī)結合學會介入與微創(chuàng)專委會 委員

重慶市中西醫(yī)結合學會分子靶向專委會 委員

重慶市以醫(yī)院為基礎腫瘤登記項目組專家

主持國家自然基金及重慶市課題多項

以第一或通訊作者發(fā)表SCI學術論文十余篇

《腫瘤醫(yī)學論壇》：您開展的TCAC研究成果在《Scientific Reports》發(fā)表，請您談談這項研究的設計初衷？

許明芳教授：

食管癌（EC）作為全球高發(fā)惡性腫瘤，其疾病負擔與診療挑戰(zhàn)始終備受關注。據(jù)統(tǒng)計，2022年全球食管癌新發(fā)病例達51.07萬例，死亡病例44.51萬例，嚴重威脅人類健康[1]。在食管癌的組織學亞型中，食管鱗狀細胞癌（ESCC）占據(jù)主導地位，尤其在東南亞及中亞地區(qū)發(fā)病率居高不下[2]，且相較于食管腺癌（EAC），ESCC 患者的總體存活率更低，預后更差[3]。ESCC與EAC在基因組特征、生物學行為及疾病發(fā)病機制上存在顯著差異，因此治療策略應區(qū)別對待。

因早期癥狀不典型，食管癌的早期診斷率偏低，約50%的患者確診時已處于晚期階段，錯失了根治性手術的最佳時機[4]。在免疫治療興起前，晚期或轉移性 ESCC 患者的一線治療長期依賴紫杉醇聯(lián)合鉑類雙藥細胞毒性化療方案，但療效始終受限，不僅總生存期（OS）改善有限，且后續(xù)嘗試在一線方案中聯(lián)合抗 EGFR 藥物或其他靶向治療，均未能為患者帶來實質性的生存獲益[5,6]，晚期 ESCC 的治療陷入瓶頸。

近年來多項 III 期隨機對照試驗（RCT）證實，以程序性死亡受體-1（PD-1）單克隆抗體為代表的免疫治療，在顯著改善 ESCC 患者預后的同時，安全性良好[7-12]?；谶@些高質量證據(jù)，目前主流臨床指南已將化免聯(lián)合治療列為轉移性 ESCC 患者的一線標準治療方案[13,14]。然而，仍有 25%-50% 的患者無法從該標準方案中獲益，且這部分患者常因前期治療的副反應疊加腫瘤繼續(xù)進展，引起的進食障礙加重，導致營養(yǎng)狀況持續(xù)惡化，后續(xù)難以耐受二線治療，治療選擇極為有限，臨床需求仍未被充分滿足。

為提高療效，研究者開始探索多模式聯(lián)合治療策略，其中抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療備受關注[15-17]?？寡芩幬锊粌H可抑制腫瘤血管生成，還能調節(jié)腫瘤微環(huán)境，增強免疫療效，其安全性已在多個瘤種中得到驗證[15]。在食管癌中，一項II期研究顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼及化療用于一線治療ESCC，客觀緩解率（ORR）達80%，疾病控制率（DCR）達96.7%[16]，但90.0%的患者出現(xiàn)3–4級治療相關不良事件。

在此背景下，口服多靶點TKI安羅替尼展現(xiàn)出潛在價值。一項隨機雙盲多中心研究顯示，安羅替尼單藥用于經(jīng)治晚期ESCC患者，中位無進展生存期（PFS）顯著延長至3.02個月，優(yōu)于安慰劑組的1.41個月（HR 0.46, p < 0.001）[17]。另有研究報道，安羅替尼聯(lián)合PD-1單抗用于一線治療，ORR與DCR分別達56.5%與91.3%，提示良好協(xié)同潛力[18]。

基于上述證據(jù)，本團隊開展了一項II期非隨機臨床試驗（NCT04471480），旨在比較“化療+免疫”與“化療+免疫+安羅替尼”兩種方案在晚期ESCC患者中的療效與安全性。

《腫瘤醫(yī)學論壇》：能否請您詳細介紹下這項研究最新的結果？您認為這些結果對于臨床實踐帶來怎樣的提示？

許明芳教授：

這是一項單中心、開放標簽、II 期非隨機臨床研究（NCT04471480），從 2020 年 8 月至 2022 年 8 月共納入 60 例未接受過系統(tǒng)治療的晚期食管鱗癌患者，患者自主選擇分為兩組：

TCAC 組（30 例）：接受安羅替尼（8mg 口服，d1-d14）+ 卡瑞利珠單抗（200mg 靜脈注射，d1）+ 化療（紫杉醇 / 白蛋白結合型紫杉醇 + 順鉑 / 卡鉑，d1），每 21 天為 1 周期，誘導治療 4-6 周期后，以安羅替尼 + 卡瑞利珠單抗維持治療至疾病進展；

TCC 組（30 例）：卡瑞利珠單抗（200mg 靜脈注射，d1）+ 化療（紫杉醇 / 白蛋白結合型紫杉醇 + 順鉑 / 卡鉑，d1），每 21 天為 1 周期，誘導治療 4-6 周期后，以卡瑞利珠單抗單藥維持治療至疾病進展（圖1）；

圖1.研究設計圖

研究的主要終點是 ORR，次要終點包括 PFS、OS、DCR、緩解持續(xù)時間（DOR）及安全性，同時探索了 PD-L1 表達與療效的關聯(lián)。截止到2025年4月12日，中位隨訪時間為 14.5 個月（范圍：1.9-45.9 個月），TCAC組和TCC組分別有16例（53.3%）和27例（90.0%）出現(xiàn)疾病進展或死亡。TCAC組和TCC組的ORR 為 90.0%和43.3%（P < 0.001），DCR分別為100%和96.7%。TCAC 組中有 10.0% 的患者表現(xiàn)出完全緩解，而 TCC 組中只有 3.3% 的患者表現(xiàn)出完全緩解。TCAC組和TCC組的中位PFS分別為16.03個月（95%CI，9.49-22.58）和7.30個月（95%CI，4.08-10.52）（HR, 0.35; 95% CI, 0.19–0.65; P < 0.001）。TCAC組的中位DOR為14.30個月（95%CI，10.03-18.57），TCC組的中位DOR為6.30個月（95%CI，4.00-8.60）（HR，0.37[95%CI，0.15-0.91];P = 0.009）。60例患者中，共有37例（61.7%）死亡，其中TCAC組和TCC組分別死亡15例（50.0%）和22例（73.3%）。TCAC組和TCC組的中位OS分別為24.50個月（95%CI，12.43–36.57）和17.97個月（95%CI，11.43–24.50）（圖2）。

圖2.主要研究結果圖

所有患者都經(jīng)歷過至少一次任意級別的 TRAE（發(fā)生率 100%）。TCAC組和TCC組分別有12例（40.0%）患者和8例（26.7%）出現(xiàn)3級TRAEs。TCAC組常見的3級TRAEs包括：中性粒細胞計數(shù)降低（5例[16.7%]）、白細胞計數(shù)減少（4例[13.3%]）、血小板計數(shù)減少（3例[10%]）、淋巴細胞減少（2例[6.7%]）和高血壓（2例[6.7%]）。兩組患者均未經(jīng)歷過 4-5 級 TRAE。安羅替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療在本研究中晚期食管鱗癌患者中療效良好且安全性可控，可能是一種有前景的一線治療方案。

《腫瘤醫(yī)學論壇》：請結合您的臨床和科研經(jīng)驗，談談這項研究的臨床意義以及對未來的啟發(fā)。

許明芳教授：

這項TCAC研究的核心臨床意義，在于為晚期食管鱗癌一線治療實現(xiàn)了療效與安全性的雙重突破。研究證實，“安羅替尼+卡瑞利珠單抗+化療”三聯(lián)方案能將客觀緩解率提升至90.0%，較免疫聯(lián)合化療（TCC 組 43.3%）實現(xiàn)近翻倍提升，且 10.0% 的患者達到完全緩解（TCC 組僅 3.3%），這意味著更多患者可獲得腫瘤的深度緩解，部分患者甚至接近臨床治愈的潛在可能。在關鍵生存指標上，TCAC 組中位 PFS 長達 16.03 個月，較 TCC 組（7.30 個月）延長超 1 倍（P<0.001），顯著延緩了疾病進展速度；同時中位 DOR 達 14.30 個月，是 TCC 組（6.30 個月）的 2.3 倍（P=0.009），證實了療效的持久性；同時，該方案將3級及以上治療相關不良事件發(fā)生率成功控制在40.0%，有效破解了既往同類方案高毒性而難以臨床應用的困境，為患者提供了兼具卓越療效與可控安全性的新型治療選擇。

領航者點評

李夢俠

陸軍特色醫(yī)學中心

陸軍特色醫(yī)學中心腫瘤科主任

主任醫(yī)師、副教授、博士生導師

重慶市杰出青年科學基金獲得者

重慶市腫瘤學學術技術帶頭人后備人選

美國西南醫(yī)學中心（UTSW）訪問學者，美國國立衛(wèi)生院（NIH）博士后

主持國家自然科學基金5項（面上4項），重慶市杰出青年基金項目1項

中國臨床腫瘤學會（CSCO）理事

中國臨床腫瘤學會（CSCO）免疫治療專委會 委員

重慶市醫(yī)院協(xié)會腫瘤學專業(yè)委員會 主任委員

重慶抗癌協(xié)會鼻咽癌專業(yè)委員會 副主任委員

重慶市醫(yī)學會腫瘤學分會 副主任委員

重慶市醫(yī)學會精準醫(yī)療與分子診斷專委會 副主任委員

重慶市中西醫(yī)結合學會腫瘤免疫治療專委會 副主任委員

李夢俠教授：

這項研究為晚期食管鱗癌 “靶免化” 聯(lián)合治療模式的臨床應用提供了關鍵數(shù)據(jù)支撐，驗證了“化免 + 安羅替尼”這一三聯(lián)方案的可行性與療效優(yōu)勢，為晚期食管癌治療開辟了重要探索方向。不過，該研究存在單中心、非隨機的設計局限性，因此未來需開展更大規(guī)模的多中心 III 期隨機對照試驗進行驗證。其次要深化生物標志物探索，食管鱗癌患者存在顯著的個體差異與腫瘤免疫微環(huán)境異質性，需要進一步通過多組學技術（如基因組學、蛋白組學）篩選出與療效相關的生物標志物，篩選三聯(lián)方案的 “優(yōu)勢獲益人群”，實現(xiàn)患者精準分層治療。此外，方案優(yōu)化與治療場景拓展也具有重要探索價值：一方面，可針對安羅替尼開展個體化劑量調整研究，結合患者的體重、肝腎功能、耐受性等因素制定更適配的給藥方案，在保證療效的同時進一步降低不良反應風險；另一方面，可嘗試將該方案拓展至局部晚期食管鱗癌的新輔助治療領域，評估其在縮小腫瘤體積、提高手術切除率、降低術后復發(fā)風險等方面的作用，從而進一步挖掘這一聯(lián)合治療方案的臨床潛力，為不同階段的食管鱗癌患者提供更全面的治療選擇。

參考文獻：

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指導專家：李夢俠教授、許明芳教授 編輯：momo

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