乙肝功能性治愈有望從夢(mèng)想照進(jìn)現(xiàn)實(shí)。

11月7日—11日在華盛頓舉辦的2025年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)年會(huì)（AASLD 2025）上，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院侯金林教授團(tuán)隊(duì)展示最新數(shù)據(jù)，星曜坤澤生物的兩款抗乙肝病毒藥物HT-101+HT-102聯(lián)合療法在II期研究中表現(xiàn)出良好效果，20周內(nèi)乙肝表面抗原清除率最高達(dá)到90%，刷新乙肝功能性治愈新紀(jì)錄。

除此之外，近期不斷有令人振奮的消息傳來(lái)。

9月15日，來(lái)恩生物的LioCyx-M004獲FDA批準(zhǔn)開(kāi)展Ib/2期臨床試驗(yàn)，成為全球首個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)用于慢性乙型肝炎（CHB）治療的TCR-T細(xì)胞療法，也是首個(gè)獲得FDA快速通道資格的乙肝病毒特異性TCR-T療法。

9月22日，悅康藥業(yè)的乙型肝炎siRNA新藥YKYY013注射液，獲得FDA批準(zhǔn)開(kāi)展用于治療CHB病毒感染的臨床試驗(yàn)。就在同一個(gè)月，恒瑞醫(yī)藥HRS-5635和蘇州星曜坤澤HT-101兩款siRNA乙肝創(chuàng)新藥，雙雙被CDE納入突破性療法。

各種技術(shù)路線競(jìng)相突破，乙肝治療領(lǐng)域正掀起一場(chǎng)前所未有的創(chuàng)新浪潮。

百億市場(chǎng)亟待開(kāi)發(fā)

乙肝治療是一個(gè)“看似飽和、實(shí)則亟待創(chuàng)新性突破”的市場(chǎng)，蘊(yùn)含著巨大的商業(yè)價(jià)值。

首先，乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的以肝臟炎癥為特征的傳染性疾病，感染后可能發(fā)展為慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌。作為一種會(huì)引起多器官損害的傳染性疾病，乙肝難治愈且易復(fù)發(fā)，需長(zhǎng)期甚至終身用藥。

其次，乙肝患者基數(shù)龐大。根據(jù)《2024年全球肝炎報(bào)告》，2022年全球約有2.54億人為慢性HBV感染者。而我國(guó)是乙肝大國(guó)，全球乙肝患者三分之一在中國(guó)。據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》顯示，我國(guó)慢性乙型肝炎病毒感染者約為8600萬(wàn)，慢性乙型肝炎患者約為2000萬(wàn)至3000萬(wàn)例。

再者，現(xiàn)有療法存在局限性，仍存在較大未被滿足的臨床需求。

目前，乙肝主要治療手段為核苷（酸）類似物（NAs）和干擾素。其中，NAs藥物具有抗病毒能力強(qiáng)、口服方便等優(yōu)點(diǎn)，但療程長(zhǎng)，大多數(shù)患者需要長(zhǎng)期用藥以減少?gòu)?fù)發(fā)，而且單藥治療HBsAg（乙型肝炎表面抗原）清除率僅為0—3%；干擾素的優(yōu)點(diǎn)在于療程短而固定、不易耐藥，單藥治療一年HBsAg清除率較高（3%—11%），但抗病毒能力弱，且需要注射。

乙肝治療藥物/圖源：西部證券研報(bào)

由于單藥療效有限，臨床上主流的治療方案逐漸轉(zhuǎn)向聯(lián)合用藥。據(jù)臨床研究表明，NAs聯(lián)合干擾素能夠?qū)BsAg清除率提升到接近30%，部分優(yōu)勢(shì)患者的清除率能夠達(dá)到80%。

即便如此，臨床上仍然期盼著一些能彌補(bǔ)上述局限性的全新療法。

就像攻克丙肝一樣，醫(yī)學(xué)界一直希望能夠?qū)崿F(xiàn)乙肝的“完全治愈”，即血清HBsAg檢測(cè)不到，cccDNA（共價(jià)閉合環(huán)狀DNA）和整合HBV DNA被清除。然而，由于cccDNA轉(zhuǎn)錄受到宿主細(xì)胞表觀遺傳機(jī)制的調(diào)節(jié)而穩(wěn)定存在，目前缺少特異性靶向cccDNA的藥物，完全治愈較難實(shí)現(xiàn)。

因此，臨床治愈（功能性治愈）成為現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)外CHB防治指南公認(rèn)的理想治療目標(biāo)，也就是停止治療后HBsAg持續(xù)陰性，伴或不伴抗-HBs出現(xiàn)，HBV DNA低于最低檢測(cè)下限，肝臟生物化學(xué)指標(biāo)正常，肝細(xì)胞內(nèi)仍存在cccDNA和整合的HBV DNA。簡(jiǎn)言之，就是以臨床癥狀消失、肝功能正常為目標(biāo)。

龐大的患者人群疊加現(xiàn)有療法的局限性，對(duì)應(yīng)著廣闊的市場(chǎng)前景。根據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測(cè)，隨著乙肝診療率逐步提升，以及更多乙肝治療創(chuàng)新藥物上市，中國(guó)乙肝藥物市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將呈現(xiàn)大幅增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)到2030年將達(dá)到723億元。

多技術(shù)路線探索

現(xiàn)有療法雖然能控制病情，但遠(yuǎn)未令人滿意。巨大的臨床與市場(chǎng)缺口，為所有敢于挑戰(zhàn)乙肝功能性治愈的藥企提供了歷史性機(jī)遇。

目前，針對(duì)乙肝適應(yīng)癥的直接抗病毒藥物研發(fā)正在如火如荼地進(jìn)行中，包括衣殼抑制劑、反義寡核苷酸（ASO）、小干擾RNA（siRNA）、HBsAg抑制劑等。

（1）衣殼抑制劑

衣殼自組裝為病毒生命周期的關(guān)鍵步驟且具有極強(qiáng)的保守性，衣殼抑制劑可干擾HBV衣殼組裝，從而強(qiáng)烈抑制HBV復(fù)制及成熟病毒顆粒的產(chǎn)生。

目前全球尚無(wú)針對(duì)乙肝的衣殼抑制劑獲批上市，已進(jìn)入臨床階段的管線包括東陽(yáng)光藥甲磺酸莫非賽定（GLS4）、廣生堂GST-HG141（奈瑞可韋）、摯盟醫(yī)藥ZM-H1505R（Canocapavir，科諾卡帕韋）、Aligos Therapeutics的衣殼組裝調(diào)節(jié)劑（CAM）前藥ALG-000184等，其中前三者均已進(jìn)入臨床III期階段。

ALG-000184是具有皮摩爾效力的泛基因型II型衣殼組裝調(diào)節(jié)劑（CAM-E），正在開(kāi)展II期研究。根據(jù)2025亞太肝病學(xué)會(huì)（APASL）年會(huì)公布的臨床數(shù)據(jù)顯示，300mg ALG-000184單藥治療96周可在慢性HBV感染受試者中實(shí)現(xiàn)持續(xù)、顯著的HBV DNA抑制，且無(wú)病毒突破。

（2）ASO藥物

ASO是小核酸藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。小核酸藥物具有高度的靶向性，可以通過(guò)堿基互補(bǔ)配對(duì)原則，與乙肝病毒的mRNA或其他關(guān)鍵RNA序列結(jié)合，而且還能影響cccDNA的轉(zhuǎn)錄過(guò)程，讓cccDNA處于“沉默”狀態(tài)，從而實(shí)現(xiàn)乙肝的功能性治愈。

目前，已進(jìn)入臨床階段的乙肝ASO藥物，包括Ionis Pharmaceuticals開(kāi)發(fā)并授權(quán)葛蘭素史克的Bepirovirsen（GSK836/IONIS-HBVRx）和IONIS-HBV-LRx、浩博醫(yī)藥的非偶聯(lián)型ASO藥物AHB-137等。

Bepirovirsen全球進(jìn)度最快，有望成為全球首個(gè)“功能性治愈”慢性乙型肝炎的藥物，預(yù)計(jì)2026年公布III期數(shù)據(jù)，并向美國(guó)、歐盟、中國(guó)、日本提交上市申請(qǐng)。根據(jù)IIa期臨床研究，Bepirovirsen 300mg治療29天可降低HBsAg水平，且安全性和耐受性良好。根據(jù)B-Together研究，Bepirovirsen治療24周后，35%的患者達(dá)到HBsAg清除。

（3）siRNA療法

siRNA療法可以抑制HBV抗原表達(dá)，阻斷病毒復(fù)制，減輕免疫耐受，還能抑制來(lái)自整合HBV-DNA和cccDNA的HBsAg。

目前全球尚無(wú)乙肝siRNA藥物獲批上市，已進(jìn)入臨床階段的管線包括Vir Biotechnology的VIR-2218（elebsiran，BRII-835），GSK的GSK5637608（JNJ-3989）、Arbutus Biopharma的AB-729、瑞博生物RBD1016（SR016）、恒瑞醫(yī)藥HRS-5635等。

全球慢性乙肝（HBV靶點(diǎn)）siRNA藥物研發(fā)進(jìn)展/圖源：國(guó)泰海通證券研報(bào)

近期，星曜坤澤公布其HT-101（乙肝siRNA）+HT-102（乙肝中和抗體）聯(lián)合療法，為全球慢性乙肝患者帶來(lái)了治愈新希望。Ib/IIa期研究結(jié)果顯示，在聯(lián)合治療組中，高劑量組中有90%的患者在第20周時(shí)實(shí)現(xiàn)了HBsAg清除，刷新乙肝功能性治愈新紀(jì)錄；基線HBsAg水平較低的患者，20周后全部實(shí)現(xiàn)表面抗原轉(zhuǎn)陰；HT-101和HT-102單藥及聯(lián)合治療總體安全且耐受良好。

各組HBsAg下降趨勢(shì)（第0–20周）/圖源：南方醫(yī)科大學(xué)國(guó)際交流與合作處官微

（4）HBsAg抑制劑

HBsAg抑制劑是一種針對(duì)乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的藥物，主要是核酸聚合物NAPs，通過(guò)阻斷HBsAg和亞病毒顆粒的釋放以控制HBV的復(fù)制和感染過(guò)程。

目前，已進(jìn)入臨床階段的HBsAg抑制劑，包括Replicor的REP2139/REP2165、廣生堂的GST-HG131和GST-HG121等。

中國(guó)藥企搶灘

從目前發(fā)展與布局情況看，各種技術(shù)路線都能看到中國(guó)藥企的身影。

例如，廣生堂在2015年提出乙肝臨床治愈路線圖“登峰計(jì)劃”，通過(guò)GST-HG141、GST-HG131、GST-HG121及現(xiàn)有NAs抗乙肝病毒藥物多靶點(diǎn)聯(lián)合用藥，實(shí)現(xiàn)乙肝臨床治愈。

GST-HG141（奈瑞可韋）是一種新型口服乙肝病毒核心蛋白調(diào)節(jié)劑，針對(duì)乙肝病毒復(fù)制的多個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)產(chǎn)生作用，既能有效抑制乙肝病毒的核衣殼組裝，又通過(guò)源頭上阻斷HBV在肝細(xì)胞核脫殼，從而耗竭cccDNA儲(chǔ)備池，是乙肝臨床治愈的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。目前，該藥已進(jìn)入III期階段。

Ib期和II期臨床結(jié)果顯示，GST-HG141安全性良好，具有優(yōu)異的HBVDNA和pgRNA抑制效果，同時(shí)間接體現(xiàn)了對(duì)cccDNA的耗竭作用，展現(xiàn)出不同于核苷類似物的作用機(jī)制及與核苷類似物的協(xié)同效應(yīng)。

GST-HG131是全球首個(gè)完成II期臨床研究的口服HBsAg抑制劑，能夠誘導(dǎo)HBV-RNA降解，降低HBsAg水平，且具有良好的安全性。在臨床II期研究中，GST-HG131在病人服用12周后從基線降低血清表面抗原值平均為0.9log IU/ml，最高達(dá)1.64log IU/ml；更重要的是，GST-HG131僅使用三個(gè)月就可將76.5%的乙肝病人血清表面抗原水平降低到100IU/ml以下。

GST-HG131能在乙肝病人上顯著降低HBsAg，而且正在開(kāi)展聯(lián)合GST-HG141挑戰(zhàn)乙肝臨床治愈的II期研究。

另一款HBsAg抑制劑GST-HG121正在開(kāi)展I期研究，基礎(chǔ)研究表明可有效地抑制HBsAg表達(dá)，降低乙肝表面抗原滴度，有望提高乙肝表面抗原轉(zhuǎn)陰率。

廣生堂的乙肝療法管線/圖源：2025年半年度報(bào)告

中國(guó)生物制藥布局了多款慢性乙肝治療藥物，包括TQA3038（siRNA療法）、TQA3334（TLR-7激動(dòng)劑）、TQA3810（TLR-8激動(dòng)劑），均已處于II期臨床。

東陽(yáng)光藥布局了核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（CpAM）甲磺酸莫非賽定膠囊（GLS4），還基于GLS4改良出一款已處于II期階段的CAM藥物福瑞賽定（Freethiadine），而且siRNA藥物HECN30227已申報(bào)臨床，可同時(shí)消除cccDNA和intDNA來(lái)源的HBsAg。

恒瑞醫(yī)藥的新一代肝靶向HBV的siRNA藥物HRS-5635，是新型共價(jià)偶聯(lián)三觸角型N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）的雙鏈小干擾RNA。

根據(jù)單藥治療慢乙肝的II期研究結(jié)果顯示，HRS-5635有提高慢乙肝功能性治愈的潛力，且同時(shí)具備良好的安全性特征。此外，HRS-5635聯(lián)合聚乙二醇干擾素α（Peg-IFNα）治療慢乙肝的II期研究正在進(jìn)行中。

騰盛博藥從VBI Vaccines, Inc.引進(jìn)的治療性疫苗BRII-179（VBI-2601）已處于臨床II期。根據(jù)2025年AASLD上發(fā)布的ENSURE II期研究隊(duì)列4治療結(jié)束（EOT）后24周的隨訪結(jié)果，BRII-179抗-HBs應(yīng)答者HBsAg下降速度更快、幅度更大，支持BRII-179在實(shí)現(xiàn)更快速、更持久HBsAg清除及潛在縮短PEG-IFNα治療周期方面的潛力。

此外，騰盛博藥從Vir Biotechnology引進(jìn)的GalNAc偶聯(lián)siRNA藥物VIR-2218，聯(lián)合聚乙二醇干擾素α治療HBV顯示出優(yōu)異的HBsAg清除率，目前處于II期臨床。

值得一提的是，星漢德生物的HBV特異性TCR-T細(xì)胞療法SCG101，在治療晚期HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌患者中展現(xiàn)出令人矚目的抗病毒和抗腫瘤雙重效果，

根據(jù)2025歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)（EASL）大會(huì)公布的臨床數(shù)據(jù)，患者在接受單次SCG101輸注治療后，全部獲得血清HBsAg快速斷崖式下降，其中高達(dá)94%的患者HBsAg在28天內(nèi)降幅達(dá)到1.0-4.6log，并在長(zhǎng)達(dá)一年的隨訪期間患者HBsAg持續(xù)維持在低于100IU/mL的水平。當(dāng)中有23.5%的患者在接受治療后的21天內(nèi)實(shí)現(xiàn)HBsAg完全清除，并且在整個(gè)隨訪期內(nèi)一直保持在清除狀態(tài)。

結(jié)語(yǔ)

乙肝藥市場(chǎng)正迎來(lái)多技術(shù)路線競(jìng)逐的黃金時(shí)代，全球藥企圍繞“功能性治愈”這一目標(biāo)展開(kāi)了激烈競(jìng)逐。

可以預(yù)見(jiàn)的是，未來(lái)這一領(lǐng)域?qū)⒂瓉?lái)更多創(chuàng)新藥物，為改寫乙肝治療格局帶來(lái)希望。

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